На старом сайте в своем блоге я уже публиковал подобное сравнение, но поскольку там была устаревшая информация, то я попросил администраторов удалить старую статью и подготовил вместо неё новый материал.
В этой сводной таблице представлен хороший обзор критериев биовейвера, регламентируемых разными крупными регулирующими органами. Пригодится для тех фирм, которые собираются использовать эту процедуру для регистрации своих продуктов.
Сходства и различия критериев для признаваемого биовейвера на основе БСК (FDA США, EMA и ВОЗ)
| Атрибут / критерии | Параметр | FDA США | EMA | ВОЗ | Обобщенные положения |
| Тип биовейвера на основе БСК, рассматриваемый регулирующим органом | I и III | I и III | I и III | I и III | |
| Сравнение исследуемого препарата относительно референтного препарата или рисков | Тип | – твердые пероральные лекарственные формы НВ;
– применимо к фармацевтически эквивалентным препаратам; – может применяться к фармацевтически альтернативным препаратам с обоснованием |
– твердые пероральные лекарственные формы НВ;
– применимо к фармацевтически эквивалентным или альтернативным препаратам |
– твердые пероральные лекарственные формы НВ;
– применимо к фармацевтически эквивалентным или альтернативным препаратам |
– твердые пероральные лекарственные формы НВ;
– фармацевтически эквивалентные или альтернативные препараты |
| Не подходят | – любой препарат, предназначенный для всасывания в полости рта (например, буккальные или сублингвальные таблетки);
– препараты с узким терапевтическим диапазоном |
– буккальные, сублингвальные и диспергируемые в полости рта препараты с всасыванием в полости рта;
– препараты с узким терапевтическим диапазоном |
– диспергируемые в полости рта таблетки подходят в том случае, если ДВ не всасывается сублингвально или буккально;
– препараты с узким терапевтическим диапазоном |
– любой препарат, предназначенный для всасывания в полости рта;
– препараты с узким терапевтическим диапазоном |
|
| Допустимые вспомогательные вещества | Класс I: типичные вспомогательные вещества в количестве, которое соответствует предусмотренной функции (например, смазывание); препараты не содержащие каких-либо вспомогательных веществ (например, сурфактантов и спиртовых сахаров, таких как маннит и сорбит), которые будут влиять на скорость или степень всасывания препарата;
Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу |
Класс I: традиционные вспомогательные вещества в обычном количестве; критические вспомогательные вещества, которые влияют на биодоступность, имеют одинаковый качественный и количественный состав (например, сурфактанты, маннит и сорбит);
Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу |
Класс I: хорошо известные вспомогательные вещества в обычных количествах; критические вспомогательные вещества (например, сурфактанты, маннит и сорбит) не должны отличаться по качественному или количественному составу
Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу |
Класс I: традиционные вспомогательные вещества; вспомогательные вещества, которые влияют на биодоступность, имеют одинаковый качественный и количественный состав
Класс III: должны быть одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу |
|
| ФС | Фармацевтически альтернативные, которые не подходят для ANDA;
Для пролекарства место его преобразования будет определять следует ли исследовать проницаемость для пролекарства или для действующего вещества |
Не подходит, если используется другой сложный эфир, простой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное | Не рассматривается | Не подходит, если используется другой сложный эфир, простой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное;
Для пролекарства должно быть проанализировано место его преобразования |
|
| Условия растворимости / высокой растворимости | pH | В диапазоне 1—6,8. Количество условий pH устанавливают по характеристикам ионизации испытуемой ФС для включения pH = pKa; pH = pKa + 1; pH = pKa − 1 и при pH = 1 и 6,8 | В диапазоне 1—6,8 (предпочтительно при pH 1,2, 4,5 и 6,8 плюс pKa, если она в пределах 1—6,8) | В диапазоне 1,2—6,8 | В диапазоне 1—6,8; pH = pKa, pH = pKa + 1 и pKa − 1, а также при pH 1 или 1,2, 4,5 и 6,8 |
| Метод | Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод | Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод | Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод | Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод | |
| Объем | Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме | Вещество растворяется в 250 мл | Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме | Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме | |
| Температура | 37 °C ± 1 °C | 37 °C ± 1 °C | 37 °C ± 1 °C | 37 °C ± 1 °C | |
| Исследуемая дозировка | Наивысшая дозировка | Наивысшая однократная терапевтическая доза | Наивысшая однократная терапевтическая доза | Наивысшая дозировка и наивысшая однократная терапевтическая доза | |
| Время измерения pH | После добавления вещества | До и после добавления вещества | Не указано | До и после добавления вещества | |
| Источник данных | Спонсор | Спонсор | Не указано | Спонсор | |
| Как оценивать кишечную проницаемость | Предпочтительный вариант | – высокая проницаемость, если Fa у человека ≥ 85%;
– данные об Fa у человека основываются в исследованиях абсолютной БД или массового баланса; – in vivo исследования кишечной перфузии на людях; – in vivo или in situ исследования кишечной перфузии на животных; – in vivo методы с использованием монослойных культур эпителиальных клеток, например, Caco-2, подходят только для пассивно всасывающихся препаратов; – на Caco-2 должно быть продемонстрировано отсутствие зависимости от дозы; – ограничить использование методов испытания проницаемости на животных или in vitro для фармацевтических субстанций, которые транспортируются пассивными механизмами; – для проницаемости, основанной на исследованиях массового баланса с использованием суммарной радиоактивности, стабильность в ЖКТ должна быть определена in vitro и рассмотрена относительно предсистемной деградации |
– высокая проницаемость, если Fa у человека ≥ 85%;
– данные об Fa у человека основываются на исследованиях абсолютной БД или массового баланса;
– отсутствие деградации и метаболизма в ЖКТ должно быть подтверждено в том случае, если данные БД получены в исследованиях массового баланса с радиоактивным мечением |
– Fa у человека ≥ 85 %;
– данные об Fa у человека основываются на исследованиях абсолютной БД или массового баланса; – допускаются in vivo исследования кишечной перфузии на людях |
– для высокой проницаемости Fa у человека ≥ 85 %
– предпочтительны данные исследований абсолютной БД или массового баланса на людях – для использования исследований массового баланса должна быть рассмотрена стабильность в ЖКТ |
| Вспомогательный | исследования проницаемости in vivo или in vitro, опубликованные в научной литературе | – исследования проницаемости in vitro;
– подобная F между различными препаратами в пределах одного пути введения |
– in vivo или in situ перфузия на животных моделях;
– проницаемость in vivo в сравнении с монослоем кишечных клеток |
– in vivo или in situ перфузия на животных моделях;
– проницаемость in vivo в сравнении с монослоем кишечных клеток; – подобная F между различными препаратами в пределах одного пути введения |
|
| Источник данных | Спонсор или данные на этикетке референтного препарата; могут быть использованы литературные данные, но всегда только в качестве поддерживающих данных | Спонсор или достоверный источник | Не указано | Спонсор или данные на этикетке референтного препарата; могут быть использованы литературные данные, но всегда только в качестве поддерживающих данных | |
| Линейность ФК профиля in vivo | Линейный | Линейный | Линейный | Линейный | |
| Растворение
– критерии быстрого и полного растворения; – сравнение профилей растворения |
Скорость растворения | Одинаково быстро / очень быстро | Одинаково быстро / очень быстро | Одинаково быстро / очень быстро | Одинаково быстро / очень быстро |
| Степень растворения
Максимальное время |
Класс I: ≥ 85 % за 30 минут
Класс III: ≥ 85 % за 15 минут |
Класс I: ≥ 85 % за 30 минут
Класс III: ≥ 85 % за 15 минут |
Класс I: ≥ 85 % за 30 минут
Класс III: ≥ 85 % за 15 минут |
– Если ≥ 85 % за 15 минут, то поддерживаются оба класса I/III;
– Если ≥ 85 % за 30 минут, то поддерживается только класс I |
|
| Аппарат | Вращающаяся корзинка (аппарат I по Фарм. США) со скоростью 100 об/мин или лопастная мешалка (аппарат II по Фарм. США) со скоростью 50 об/мин или 75 об/мин при надлежащем обосновании | Обычно вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин или обычно лопастная мешалка со скоростью 50 об/мин | Вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин или лопастная мешалка со скоростью 75 об/мин | Вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин.
Лопастная мешалка со скоростью 50 об/мин |
|
| Объем | 500 мл | 900 мл или меньше | 900 мл или меньше | 500 мл | |
| Среда растворения | 3 pH (0,1 н HCl или искусственный желудочный сок без фермента; 4,5; 6,8)
Не рекомендуется использовать сурфактант Без органического растворителя |
3 pH (0,1 н HCl или искусственный желудочный сок без фермента; 4,5; 6,8)
Без сурфактанта Без органического растворителя |
3 pH (1,2; 4,5; 6,8)
Без сурфактанта |
3 pH (1,2; 4,5; 6,8)
Без сурфактанта Без органического растворителя |
|
| Фермент | Да, в случае желатиновой оболочки капсулы | Да, в случае желатиновой оболочки капсулы | Да, в случае желатиновой оболочки капсулы | Да, в случае желатиновой оболочки капсулы | |
| Испытуемая дозировка | Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК | Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК | Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК | Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК | |
| Количество испытуемых единиц | 12 | 12 | 12 | 12 | |
| Время отбора проб | Рекомендуется 5, 10, 15, 20, 30 минут | Рекомендуется 10, 15, 20, 30, 45 минут | Рекомендуется 10, 15, 20, 30, 45 минут | 5, 10, 15, 20, 30, 45 минут | |
| Если высвободилось ≥ 85 % за 15 минут | Никакой статистической обработки не нужно | Никакой статистической обработки не нужно | Никакой статистической обработки не нужно | Никакой статистической обработки не нужно | |
| Если высвободилось ≥ 85 % меньше чем 30 минут, но больше чем за 15 минут | F2 или другой статистический тест | F2 или другой подходящий статистический тест, если условия не выполнены | F2 или эквивалентный статистический критерий | F2 или другой подходящий статистический тест, если условия не выполнены | |
| Количество серий | Не указано | Рекомендуется больше 1 исследуемого и референтного препарата | Не указано | Больше 1 исследуемого и референтного препарата | |
| Комбинированный препарат с установленной дозой (FDC) | Оба ДВ должны отвечать требованиям | Оба ДВ должны отвечать требованиям | Биовейвер возможен только для одного компонента FDC | Оба ДВ должны отвечать требованиям | |
| Биовейвер для других дозировок, если 1 дозировка соответствует критериям биовейвера на основе БСК | Не рассматривается | Биовейвер на основе БСК должен быть запрошен для всех дозировок | Не рассматривается | Биовейвер на основе БСК должен быть запрошен для всех дозировок |
Сокращения в таблице:
FDA США – Управление по продуктам питания и лекарственным препаратам США
EMA – Европейское агентство по лекарственным средствам
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ANDA – заявка на сокращенную процедуру регистрации препарата
ФС – фармацевтическая субстанция
БСК – Биофармацевтическая система классифкации
НВ – немедленного высвобождения
БД или F – биодоступность
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
Fa – всосавшаяся фракция
Полный обзор можно просмотреть по этой ссылке
