Сходства и различия критериев признаваемого биовейвера на основе БСК

На старом сайте в своем блоге я уже публиковал подобное сравнение, но поскольку там была устаревшая информация, то я попросил администраторов удалить старую статью и подготовил вместо неё новый материал.

В этой сводной таблице представлен хороший обзор критериев биовейвера, регламентируемых разными крупными регулирующими органами. Пригодится для тех фирм, которые собираются использовать эту процедуру для регистрации своих продуктов.

Сходства и различия критериев для признаваемого биовейвера на основе БСК (FDA США, EMA и ВОЗ)

Атрибут / критерии	Параметр	FDA США	EMA	ВОЗ	Обобщенные положения
Тип биовейвера на основе БСК, рассматриваемый регулирующим органом		I и III	I и III	I и III	I и III
Сравнение исследуемого препарата относительно референтного препарата или рисков	Тип	— твердые пероральные лекарственные формы НВ; — применимо к фармацевтически эквивалентным препаратам; — может применяться к фармацевтически альтернативным препаратам с обоснованием	— твердые пероральные лекарственные формы НВ; — применимо к фармацевтически эквивалентным или альтернативным препаратам	— твердые пероральные лекарственные формы НВ; — применимо к фармацевтически эквивалентным или альтернативным препаратам	— твердые пероральные лекарственные формы НВ; — фармацевтически эквивалентные или альтернативные препараты
	Не подходят	— любой препарат, предназначенный для всасывания в полости рта (например, буккальные или сублингвальные таблетки); — препараты с узким терапевтическим диапазоном	— буккальные, сублингвальные и диспергируемые в полости рта препараты с всасыванием в полости рта; — препараты с узким терапевтическим диапазоном	— диспергируемые в полости рта таблетки подходят в том случае, если ДВ не всасывается сублингвально или буккально; — препараты с узким терапевтическим диапазоном	— любой препарат, предназначенный для всасывания в полости рта; — препараты с узким терапевтическим диапазоном
	Допустимые вспомогательные вещества	Класс I: типичные вспомогательные вещества в количестве, которое соответствует предусмотренной функции (например, смазывание); препараты не содержащие каких-либо вспомогательных веществ (например, сурфактантов и спиртовых сахаров, таких как маннит и сорбит), которые будут влиять на скорость или степень всасывания препарата; Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу	Класс I: традиционные вспомогательные вещества в обычном количестве; критические вспомогательные вещества, которые влияют на биодоступность, имеют одинаковый качественный и количественный состав (например, сурфактанты, маннит и сорбит); Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу	Класс I: хорошо известные вспомогательные вещества в обычных количествах; критические вспомогательные вещества (например, сурфактанты, маннит и сорбит) не должны отличаться по качественному или количественному составу Класс III: одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу	Класс I: традиционные вспомогательные вещества; вспомогательные вещества, которые влияют на биодоступность, имеют одинаковый качественный и количественный состав Класс III: должны быть одинаковые по качественному составу и очень похожие по количественному составу
	ФС	Фармацевтически альтернативные, которые не подходят для ANDA; Для пролекарства место его преобразования будет определять следует ли исследовать проницаемость для пролекарства или для действующего вещества	Не подходит, если используется другой сложный эфир, простой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное	Не рассматривается	Не подходит, если используется другой сложный эфир, простой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное; Для пролекарства должно быть проанализировано место его преобразования
Условия растворимости / высокой растворимости	pH	В диапазоне 1—6,8. Количество условий pH устанавливают по характеристикам ионизации испытуемой ФС для включения pH = pKa; pH = pKa + 1; pH = pKa − 1 и при pH = 1 и 6,8	В диапазоне 1—6,8 (предпочтительно при pH 1,2, 4,5 и 6,8 плюс pKa, если она в пределах 1—6,8)	В диапазоне 1,2—6,8	В диапазоне 1—6,8; pH = pKa, pH = pKa + 1 и pKa − 1, а также при pH 1 или 1,2, 4,5 и 6,8
	Метод	Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод	Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод	Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод	Метод непрерывного встряхивания или другой обоснованный метод
	Объем	Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме	Вещество растворяется в 250 мл	Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме	Вещество растворяется в 250 мл или меньшем объеме
	Температура	37 °C ± 1 °C	37 °C ± 1 °C	37 °C ± 1 °C	37 °C ± 1 °C
	Исследуемая дозировка	Наивысшая дозировка	Наивысшая однократная терапевтическая доза	Наивысшая однократная терапевтическая доза	Наивысшая дозировка и наивысшая однократная терапевтическая доза
	Время измерения pH	После добавления вещества	До и после добавления вещества	Не указано	До и после добавления вещества
	Источник данных	Спонсор	Спонсор	Не указано	Спонсор
Как оценивать кишечную проницаемость	Предпочтительный вариант	— высокая проницаемость, если Fa у человека ≥ 85%; — данные об Fa у человека основываются в исследованиях абсолютной БД или массового баланса; — in vivo исследования кишечной перфузии на людях; — in vivo или in situ исследования кишечной перфузии на животных; — in vivo методы с использованием монослойных культур эпителиальных клеток, например, Caco-2, подходят только для пассивно всасывающихся препаратов; — на Caco-2 должно быть продемонстрировано отсутствие зависимости от дозы; — ограничить использование методов испытания проницаемости на животных или in vitro для фармацевтических субстанций, которые транспортируются пассивными механизмами; — для проницаемости, основанной на исследованиях массового баланса с использованием суммарной радиоактивности, стабильность в ЖКТ должна быть определена in vitro и рассмотрена относительно предсистемной деградации	— высокая проницаемость, если Fa у человека ≥ 85%; — данные об Fa у человека основываются на исследованиях абсолютной БД или массового баланса; — отсутствие деградации и метаболизма в ЖКТ должно быть подтверждено в том случае, если данные БД получены в исследованиях массового баланса с радиоактивным мечением	— Fa у человека ≥ 85 %; — данные об Fa у человека основываются на исследованиях абсолютной БД или массового баланса; — допускаются in vivo исследования кишечной перфузии на людях	— для высокой проницаемости Fa у человека ≥ 85 % — предпочтительны данные исследований абсолютной БД или массового баланса на людях — для использования исследований массового баланса должна быть рассмотрена стабильность в ЖКТ
	Вспомогательный	исследования проницаемости in vivo или in vitro, опубликованные в научной литературе	— исследования проницаемости in vitro; — подобная F между различными препаратами в пределах одного пути введения	— in vivo или in situ перфузия на животных моделях; — проницаемость in vivo в сравнении с монослоем кишечных клеток	— in vivo или in situ перфузия на животных моделях; — проницаемость in vivo в сравнении с монослоем кишечных клеток; — подобная F между различными препаратами в пределах одного пути введения
	Источник данных	Спонсор или данные на этикетке референтного препарата; могут быть использованы литературные данные, но всегда только в качестве поддерживающих данных	Спонсор или достоверный источник	Не указано	Спонсор или данные на этикетке референтного препарата; могут быть использованы литературные данные, но всегда только в качестве поддерживающих данных
Линейность ФК профиля in vivo		Линейный	Линейный	Линейный	Линейный
Растворение — критерии быстрого и полного растворения; — сравнение профилей растворения	Скорость растворения	Одинаково быстро / очень быстро	Одинаково быстро / очень быстро	Одинаково быстро / очень быстро	Одинаково быстро / очень быстро
	Степень растворения Максимальное время	Класс I: ≥ 85 % за 30 минут Класс III: ≥ 85 % за 15 минут	Класс I: ≥ 85 % за 30 минут Класс III: ≥ 85 % за 15 минут	Класс I: ≥ 85 % за 30 минут Класс III: ≥ 85 % за 15 минут	— Если ≥ 85 % за 15 минут, то поддерживаются оба класса I/III; — Если ≥ 85 % за 30 минут, то поддерживается только класс I
	Аппарат	Вращающаяся корзинка (аппарат I по Фарм. США) со скоростью 100 об/мин или лопастная мешалка (аппарат II по Фарм. США) со скоростью 50 об/мин или 75 об/мин при надлежащем обосновании	Обычно вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин или обычно лопастная мешалка со скоростью 50 об/мин	Вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин или лопастная мешалка со скоростью 75 об/мин	Вращающаяся корзинка со скоростью 100 об/мин. Лопастная мешалка со скоростью 50 об/мин
	Объем	500 мл	900 мл или меньше	900 мл или меньше	500 мл
	Среда растворения	3 pH (0,1 н HCl или искусственный желудочный сок без фермента; 4,5; 6,8) Не рекомендуется использовать сурфактант Без органического растворителя	3 pH (0,1 н HCl или искусственный желудочный сок без фермента; 4,5; 6,8) Без сурфактанта Без органического растворителя	3 pH (1,2; 4,5; 6,8) Без сурфактанта	3 pH (1,2; 4,5; 6,8) Без сурфактанта Без органического растворителя
	Фермент	Да, в случае желатиновой оболочки капсулы	Да, в случае желатиновой оболочки капсулы	Да, в случае желатиновой оболочки капсулы	Да, в случае желатиновой оболочки капсулы
	Испытуемая дозировка	Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК	Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК	Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК	Дозировка (1 единица дозировки), для которой запрашивается биовейвер на основе БСК
	Количество испытуемых единиц	12	12	12	12
	Время отбора проб	Рекомендуется 5, 10, 15, 20, 30 минут	Рекомендуется 10, 15, 20, 30, 45 минут	Рекомендуется 10, 15, 20, 30, 45 минут	5, 10, 15, 20, 30, 45 минут
	Если высвободилось ≥ 85 % за 15 минут	Никакой статистической обработки не нужно	Никакой статистической обработки не нужно	Никакой статистической обработки не нужно	Никакой статистической обработки не нужно
	Если высвободилось ≥ 85 % меньше чем 30 минут, но больше чем за 15 минут	F2 или другой статистический тест	F2 или другой подходящий статистический тест, если условия не выполнены	F2 или эквивалентный статистический критерий	F2 или другой подходящий статистический тест, если условия не выполнены
Количество серий		Не указано	Рекомендуется больше 1 исследуемого и референтного препарата	Не указано	Больше 1 исследуемого и референтного препарата
Комбинированный препарат с установленной дозой (FDC)		Оба ДВ должны отвечать требованиям	Оба ДВ должны отвечать требованиям	Биовейвер возможен только для одного компонента FDC	Оба ДВ должны отвечать требованиям
Биовейвер для других дозировок, если 1 дозировка соответствует критериям биовейвера на основе БСК		Не рассматривается	Биовейвер на основе БСК должен быть запрошен для всех дозировок	Не рассматривается	Биовейвер на основе БСК должен быть запрошен для всех дозировок

Сокращения в таблице:

FDA США — Управление по продуктам питания и лекарственным препаратам США
EMA — Европейское агентство по лекарственным средствам
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ANDA — заявка на сокращенную процедуру регистрации препарата
ФС — фармацевтическая субстанция
БСК — Биофармацевтическая система классифкации
НВ — немедленного высвобождения
БД или F — биодоступность
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
Fa — всосавшаяся фракция