Риск передачи ТГЭ и ТГЭК при производстве фармацевтических препаратов

Слышали когда-нибудь про такие страшные слова как энцефалопатия, ТГЭ, ТГЭК? Кто-то слышал, кто-то понятия не имеет что это такое, а кто-то очень хорошо владеет темой. Собственно, цель этой заметки состоит в привлечении внимания к этой проблеме и возможности уточнить суть дел в нашем правовом поле.

Не секрет, что фармпрепараты, в состав которых входит сырье животного происхождения, фактически могут нести риск передачи трансмиссивной губчатой энцефалопатии (сокращенно ТГЭ). Это заболевание может передаваться человеку с фармацевтическими препаратами от крупного рогатого скота, зараженного губчатой энцефалопатии (сокращенно ТГЭК, «К» в этой аббревиатуре обозначает крупный рогатый скот).

Почему ТГЭ/ТГЭК являются проблемой?

Эти нейродегенеративные заболевания вызывают прионы (PrPsc). Прион представляет собой инфекционный белок, не содержащий ДНК или РНК. Прионы также самореплицируются, однако несмотря на ряд последних исследований, которые опровергают другие теории прионной инфекции, некоторые ученые по-прежнему утверждают, что они могут быть мультикомпонентными или же и вовсе иметь вирусную природу. Прионы высокостабильные формы белков и обладают устойчивостью к высушиванию, замораживанию и воздействию высокой температуры при приготовлении пищи. Основным прекурсором этих инфекционных белков является неинфекционный агент, который присутствует в клетках всех видов животных (включая человека). Тезисно прионы можно охарактеризовать следующим образом:

  • прионы не являются живыми организмами
  • наличие прионов очень тяжело продемонстрировать с помощью диагностического теста (имеющиеся в настоящее время методы испытания весьма ограничены, а провести сами испытания могут лишь некоторые лаборатории и только на фактической ткани, а не на извлеченных готовых продуктах, например, ферментах)
  • прионы очень прочно связываются с поверхностями, что делает их весьма трудноудалимыми; во время техпроцесса или обработки сырья они могут осаждаться повторно на другие поверхности
  • прионы устойчивы к обработке протеазами, некоторыми химическими веществами и тепловой денатурации

Поскольку механизмы передачи прионов (в пределах одного вида или от одних видов другим) пока достоверно не известны, снижение возможности их передачи через фармпрепараты является достаточно серьезной проблемой.

Само заболевание ТГЭ характеризуется структурным изменением тканей головного мозга, в результате чего он становится пористым (как губка), что можно легко определить под микроскопом.

ТГЭК, также известная как «коровье бешенство», представляет собой заболевание мозга крупного рогатого скота с пятилетним инкубационным периодом. Она также приводит к структурному пористому изменению тканей головного мозга крупного рогатого скота, включая спинной мозг. Наиболее восприимчивыми к этому заболеванию животными являются коровы, овцы и козы. Известной причиной развития ТГЭК у крупного рогатого скота является использование в корме белковых добавок (которые получают из мяса и костной муки). Запрет на использование этих добавок был введен Управлением по продуктам питания и лекарственным препаратам (FDA) в 1997 году. Большая часть случаев этого заболевания встречается в европейских странах, таких как Великобритания, Франция, Ирландия и Италия. В Великобритании только с 1986 года зафиксировано более 184 000 случаев. Также по одному случаю было зафиксировано в Соединенных Штатах Америки и Канаде.

ТГЭК передается от крупного рогатого скота человеку в форме болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), известной как человеческий вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ). Она не передается воздушно-капельным путем, однако передача возможна при прямом контакте с инфицированными тканями. Хирургические инструменты являются основным источником передачи ТГЭ, поскольку при стандартном процессе стерилизации инфекционные белки ТГЭ не разрушаются. В настоящее время для лечения этого заболевание не существует никаких эффективных методов и средств.

Общими симптомами болезни Крейтцфельдта-Якоба у человека являются паралич мышц, нарушения зрения и сократимости мышц, что вызывает трудности при ходьбе, нарушение удержания равновесия, бессонница и потеря памяти. БКЯ передается посредством контакта с медицинскими инструментами, с вакцинами и фармпрепаратами, особенно в тех странах где БКЯ еще не было диагностировано. Кровь и плазма также могут быть прекрасной средой для передачи этого заболевания.

Какие действия необходимо предпринимать с точки зрения существующего законодательства?

Поскольку 100 % эффективных способов удаления возбудителя не существует, то в основу контроля прионной инфекции положен принцип минимизации риска её передачи, а не полного исключения этого риска. Вполне приемлемым средством является оценка риска с демонстрацией того, что присутствие PrPsc минимизировано. Это также подтверждается руководством EMEA/410/01

… меры, принимаемые для управления риском передачи ТГЭ от животного человеку с лекарственными препаратами, представляют собой минимизацию риска, а не исключение риска. Таким образом, обоснование соблюдения нормативных требований должно основываться на оценке рисков с учетом всех напрямую связанных факторов …

Кроме того, в руководстве EMA также есть классификация тканей по уровням риска, для того чтобы можно было определить, насколько безопасно использование того или иного компонента препарата:

Категория IA: Высокоинфекционные ткани: ткани центральной нервной системы (CNS), которые достигают высокого титра инфекционности на поздних стадиях всех ТГЭ, а также некоторые ткани, которые анатомически связаны с ЦНС.

Нервная система: мозг, череп, позвоночник, спинномозговые ганглии и ганглии тройничного нерва, зрительный нерв, гипофиз, твердая мозговая оболочка
Пищеварительный тракт: тонкий кишечник (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка) включая слизистую оболочку кишечника. Лимфоретикулярные ткани: миндалины

Категория IB: Низкоинфекционные ткани: периферические ткани, которые в испытаниях показали положительные результаты на инфекционность и/или PrP ТГЭ, как минимум, для одной из форм ТГЭ.

Лимфоретикулярные ткани: селезенка, лимфатические узлы, мигательная перепонка, тимус
Пищеварительный тракт: пищевод, железистый желудок (только для жвачных животных), желудок, толстая кишка
Биологические жидкости: спинномозговая жидкость, кровь
Другие ткани: легкие, печень, почки, надпочечники, поджелудочная железа, костный мозг, кровеносные сосуды, слизистая органов обоняния, гингивальная ткань, слюнные железы, роговица

Категория IC: ткани с необнаруживаемой инфекционностью: ткани, которые были испытаны на инфекционность, без обнаруженной инфекционности, и/или с отрицательными результатами на PrP ТГЭ.

Ткани репродуктивных органов: яички, предстательная железа/придаток яичка/семенные пузырьки, сперма, яичник, матка, плацентарные жидкости, плод, эмбрион
Скелетно-мышечные ткани: кости, скелетные мышцы, язык, сердце (перикард), сухожилия
Биологические жидкости: молоко, молозиво, пуповинная кровь, слюна, пот, слезы, носовая слизь, моча, кал

При выборе того или иного компонента для состава препарата рассмотрите следующие рекомендации (вы же не хотите до конца работы завода выплачивать компенсацию кого-то заразить БКЯ):

  • проанализируйте источники происхождения животного сырья
    • выбирайте те компоненты, источниками животного сырья которых, являются страны наименьшего риска (т. е., GBR I, см. таблицы ниже)
    • некоторые ткани обладают более высоким риском (например, головной мозг, спинной мозг) по сравнению с тканями низшего риска (например, молоко, шерсть) (см. классификацию выше)
  • производственный процесс компонента
    • по возможности он должен исключать использование какого-либо материала животного или человеческого происхождения (в сырье, реактивах, загрязнение оборудования)
    • для производства компонента должна быть отдельная (обособленная) линия/оборудование, а забой животных должен производится без повреждения мозга
  • сбор животного материала должен быть прослеживаемым, а также в наличии должна быть информация об обработке материала. Эта информация может включать следующее (но перечень этих пунктов может быть расширен):
    • характер продукта синтетический, биологический (например, из материалов животных, растений, человека) или из неживого природного источника
    • использовались ли в ходе производства только синтетические материалы или же и биологические
    • если продукт биологический или при его производстве был использован биологический материал, то должно быть указано:
      • вид животного (например, корова, свинья)
      • ткань (например, мозг, легкие, кровь)
      • страна, в которой было выращено животное и где была получена ткань
      • кормление и способ забоя
  • используемые средства контроля перекрестного загрязнения (например, отдельное оборудование, общепризнанный процесс очистки/дезинфекции)
  • используемые системы управления качеством (например, ISO, GMP)

Производитель компонента должен предоставить сертификат соответствия, гарантирующий отсутствие риска передачи ТГЭ/ТГЭК.

Валидация удаления /инактивации прионов

Интерпретация валидационных исследований методик удаления/инактивации прионов может быть достаточной сложной. В этом случае необходимо учитывать природу добавочного материала (дополнительно добавляемого для целей валидации) и его уместность относительно ситуации, которая может возникнуть в реальной жизни, план исследования (включая линейное уменьшение процессов) и метод обнаружения возбудителя (анализ in vitro или in vivo). Кроме того, для понимания пригодности той или иной методики приготовления добавки для валидационных исследований требуются другие дополнительные исследования. Все это усложняет и без того непростой процесс, поэтому в настоящее время валидационные исследования, как правило, не требуются.

Географический риск

Риск ТГЭК в разных странах отличается. Так на сайте ВОЗ существует даже классификация стран по уровню риска.

Так различают страны: незначительного риска, контролируемого риска и зоны незначительного риска (это не вся территория страны, а какая-либо её часть).

Список стран-членов относительно их статуса риска ТГЭК
Согласно постановлению № 20 (84-й Генеральной сессии Всемирной Ассамблеи, от мая 2016 года)

Незначительный риск ТГЭК

Аргентина Венгрия Норвегия
Австралия Исландия Панама
Австрия Индия Парагвай
Бельгия Израиль Перу
Бразилия Италия Португалия
Болгария Япония Румыния
Чили Корея (Респ.) Сингапур
Колумбия Латвия Словакия
Коста-Рика Лихтенштейн Словения
Хорватия Литва Испания
Кипр Люксембург Швеция
Чешская Республика Мальта Швейцария
Дания Мексика Соединённые Штаты Америки
Эстония Намибия Уругвай
Финляндия Нидерланды
Германия Новая Зеландия

Контролируемый риск ТГЭК

Канада Франция Польша
Китайский Тайпей Ирландия Великобритания
Греция Никарагуа

Зоны с незначительным риском ТГЭК

Это зоны в странах-членах, для которых считают, что существует незначительный риск ТГЭК.
Китай (Народная Республика):
Зона, указанная делегатом от Китая в документе, адресованном Генеральному директору в ноябре 2013 года, состоящая из КНР, за исключением Гонконга и Макао.

И теперь я подошел к своему вопросу.

Ведь ТГЭ/ТГЭК — это головная боль для регуляторных органов. Большая часть нормативных актов, выпускаемых ими, направлена на контроль требований к сертификатам по ТГЭ и ТГЭК, однако и без этого ясно, что на текущий момент производить лекарственные препараты полностью без использования продуктов животного происхождения невозможно, а соответственно существует риск передачи возбудителя ТГЭ с продуктами животного происхождения, так что для исключения таких компонентов из производства фармпрепаратов придется пройти долгий путь.

Тем не менее, регуляторы постепенно разрабатывают новые руководства и принимают соответствующие меры для контроля этого заболевания (до 100% контроля пока далеко).

Наибольший риск передачи возбудителя заболевания несет желатин, который широко используется в производстве капсул, хотя существуют и другие распространенные продукты, такие как карминовый краситель, глицерин.

Разными государственными организациями разработаны руководства по контролю за распространением и оценки рисков ТГЭ/ТГЭК.

Приведу некоторые из них:

А какое законодательство в отношении ТГЭ/ТГЭК для фармпрепаратов существует у нас на просторах СНГ? Что-то толком ничего и не нашел, кроме перевода регламента ЕС.

Напишите в комментариях.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 661
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Риск передачи ТГЭ и ТГЭК при производстве фармацевтических препаратов”

  1. Спасибо за интересный обзор! Плюсую!

    В Украине, насколько я знаю, требования о предоставлении данных о минимизации риска передачи ТГЭ указаны в 426 приказе.

Оставьте комментарий