Начиная небольшой цикл заметок и переводов посвященных биоэквивалентности и IVIVC. Хотелось бы его начать c такого важного аспекта как определение количественной разницы между двумя профилями времени, как правило референтного R и испытуемого Т препаратов. Данная проблема существует как для кривых высвобождения in vitro так и для кривых плазмы крови (in vivo).
Целью является нахождение и использование универсального числового показателя, который будет суммировать все различия между этими двумя профилями, где n = от 1 до N парных точек данных. Rn и Tn обычно отслеживают в одинаковых временных точках tn.
– В 1992 году Ресцигно предложил следующий индекс биоэквивалентности двух временных профилей плазмы:
Альтернативное определение ξ* заменяет интегралы численным суммированием наблюдаемых различий.
– В 1996 году Мур и Фланнер предложили два индекса для сравнения профилей растворения:
Они представляют собой усреднённую разницу, полученную путём суммирования по всем точкам данных, n = от 1 до N. (Следует, однако, учитывать ограничения, которые накладывают регуляторные требования по выбору точек для расчётов)
Особенности этих индексов обсуждались в литературе ранее. Тем не менее, все ещё остались некоторые открытые вопросы, требующие разъяснения.
1. Несмотря на то, что индекс ξi первоначально был предложен для дифференциальных плазменных профилей, а f1 и f2 для профилей кумулятивного высвобождения, это различие не следует рассматривать как общее ограничение. На самом деле, все индексы могут быть использованы таким же образом, как для функций распределения высвобождения, так и для функций отклика, как в дифференциальной, так и в кумулятивной форме (см. рис. 1). (Следует отметить, что профили высвобождения иногда даются как функция плотности вероятности (PDF), а профили отклика могут быть представлены в качестве интегральной функции распределения (CDF) (например, кумулятивная экскреция с мочой).
2. Математический подход предлагает формулировать индексы f1 и f2 с точки зрения фракций, а не процентов. Такой подход позволяет легче читать формулы, а также избавляет нас от путающего фактора ”100”. Обратите внимание, что проценты не превышают формат отображения фракций, используемых для ввода или вывода (например, 10% для 0,1 или 100% для 1).
3. При усреднении набора разниц (отклонений), у нас есть выбор: усреднять абсолютные значения (средняя ошибка) или квадраты значений (среднеквадратическая ошибка; стандартное отклонение). Индекс f1 отражает среднюю ошибку как сумма абсолютных отклонений. В отличие от него, f2 отражает среднеквадратическую ошибку (например, корень из суммы квадратов отклонений). Индекс Ресцигно Изображение охватывает оба случая (как и другие), за счет выбора необходимого показателя степени: i = 1 дает абсолютную ошибку, i = 2 квадрат ошибки.
 |  |
Рисунок 1. Вычисление разницы между двумя кривыми распределения. Верхний график: функции плотности вероятности (PDF); нижний график: кумулятивные функции распределения (CDF).
4. Общестатистической практикой, является определение количественного различия, а не сходства. Таким образом, стандартное отклонение или коэффициент вариации обеспечивают масштаб для которого “0” отражает тождественность, а возрастающие положительные значения указывают на повышение расхождения или различий. Если значения ординаты масштабированы правильно, то шкала имеет верхнее значение равное “1” и соответствующей полному расхождению или различию. Индексы Изображение и f1 согласовываются с этой общепринятой практикой.
А вот f2 отличается тем, что он обеспечивает сходство масштаба, для которого идентичность выражается в виде “100”, а полное различие приблизительно как “0”. Кроме того, пограничное значение равное 10% между “подобный” и “различный” (что представляется уместным для данных высвобождения) преобразуется примерно к “50”:
| Среднеквадратическая ошибка | f2 | f2‘ |
| 0 | 1,0000 | 1,0000 |
| 0,01 | 0,9247 | 0,7500 |
| 0,02 | 0,8253 | 0,6920 |
| 0,05 | 0,6463 | 0,5942 |
| 0,1 | 0,4989 | 0,5000 |
| 0,2 | 0,3492 | 0,3840 |
| 0,5 | 0,1505 | 0,1883 |
| 0,70 | 0,0774 | 0,1018 |
| 0,90 | 0,0229 | 0,0312 |
| 1 | -0,00001 | 0,0000 |
Общая полезность таких преобразований вызывает сомнения: Есть мнение, что это менее прозрачно и более запутанно, чем исходный масштаб разницы. Если бы это было сочтено полезным, то он должен был быть применён и к f1 и к другим индексам, для того, чтобы сделать их соразмерными. В этом случае, несколько неуклюжее преобразование f2 должно быть заменено на:
что проще в применении и даёт точные значения для всех трёх ключевых точек.
5. При сравнении временных профилей, важно учесть протяжённость времени, то есть, время и продолжительность, в течение которой найдены различия. Интегральные формы, такие как кривая моментов (например, среднее время) или ξi учитывают это, оценивая площади между кривыми. Индексы, такие f1 и f2, являются просто средними разницами, без учёта временной шкалы. Таким образом, важная характеристика данных теряется во время анализа. И как результат – неправильный выбор точек данных может привести к неверным выводам.
6. Представленные индексы иллюстрируют различные способы усреднения сумм отклонений и связывания их с самими средними значениями:
– f2 получают делением на N, а следовательно, на уровне среднего отклонения, этот индекс подобен стандартному отклонению. В противоположность ему, индексы f1 и ξi получают путем деления на сумму значений, то есть они выражают среднюю разницу как отношение к среднему (по аналогии с коэффициентом вариации).
– f1 получают делением на Сумму R, то есть на среднее референтного профиля. Эта формулировка является асимметричной в том, что один из профилей определен в качестве референтного (R). Разные индексы находятся в следующей зависимости T < R или Т > R
– Индекс Ресцигно ξi использует деление на Сумму (R + T), то есть среднее обоих профилей. Эта формулировка является симметричной в том, что оба профилях приравниваются друг к другу. Это дает одинаковый индекс для обоих случаев.
Предлагаемые индексы представляют собой лишь небольшой набор из многообразия возможностей комбинирования математических инструментов применяемых к суммированию, соотношению числа наблюдений, а также масштабу выбранному для представления результатов.
Что почитать?:
– A. Rescigno, Pharm. Res., 9, 925-928 (1992)
– J.W. Moore and Flanner, Pharm. Technol., 20, 64-74 (1996)
Основано на:
F. Langenbucher, Drug Dev. and Indust. Pharm., 25, 1223-1225 (1999)
