Нормативы очистки — Почему следует отказаться от критерия «10 ppm»?

Авторы статьи считают, что критерий «10 ppm», применяемый в ходе валидации очистки для нормирования допустимой концентрации возможной фармацевтической субстанции (ФС), больше не нужен, поскольку повсеместно следует применять подход на основе оценки рисков.

В 2015 году в действие вступили пересмотренная глава 5 части 1 руководства ЕС по GMP и руководство Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) «По установлению пределов воздействия на основе влияния на здоровье для их использования при идентификации рисков во время производства разных лекарственных препаратов на общих объектах» (1, 2). Оба руководства предполагают, что при принятии решения об использовании для производства фармацевтических препаратов выделенного или общего оборудования предприятия будут использовать «процесс управления рисками для качества, который включает в себя оценку активности и токсикологии». Следовательно, для определения ряда допустимых пределов для очистки общего оборудования следует придерживаться аналогичного комплексного подхода, основанного на рисках для здоровья. Авторы считают, что сейчас самое время отказаться от критерия «10 ppm» в пользу более научных предельных показателей, основанных на данных о влиянии на здоровье.

Причины для отказа от критерия «10 ppm»

Органы управления здравоохранением не требуют очищать общее оборудование до уровня 10 ppm следующего продукта. Внимательное прочтение нормативных документов по GMP (3-11), руководства FDA по проведению инспекций, в частности, раздела по валидации очистки (12), а также рекомендаций по проведению очистки, опубликованных Конвенцией по фармацевтическим инспекциям и системой сотрудничества по фармацевтическим инспекциям (PIC/S) (13), свидетельствует о том, что ни эти органы, ни PIC/S никогда явно не предписывали численные предельные показатели очистки. Когда дело доходит до этих показателей, то все эти руководства следуют аналогичному дискурсу — они предполагают, что компании строго выполняют обязательства по соблюдению требований, правда иногда эти руководства также добавляют, что предельные показатели должны быть «основаны на знаниях об используемых материалах». В некоторых документах в качестве примеров упоминаются три традиционных подхода, первоначально предложенных Фурманом и Малленом (Fourman and Mullen) (14) (то есть, визуально чистое оборудование, уровни остатков ≤ 1/1000 суточной дозы и ≤ 10 ppm следующего продукта), однако они никогда не указываются как обязательные. В этом случае, в соответствии с другими основанными на эффективности нормативными требованиями, ответственность за установление и обоснование предельных показателей очистки общих объектов возлагается на производителей фармацевтических препаратов.

MSSR на основе 10 ppm MSSR на основе 1/1000 суточной дозы MSSR на основе PDE
 0  0  0
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Доклинические данные
Клинические данные
Минимальная терапевтическая доза Минимальная терапевтическая доза
Максимальная терапевтическая доза Максимальная терапевтическая доза
Объем серии Объем серии Объем серии

Рисунок 1: вес научного обоснования для каждого из трех подходов к расчету максимально безопасного поверхностного остатка (MSSR), основанных на 10 ppm, 1/1000 суточной дозы и допустимой суточной дозе (PDE), соответственно.

Предельное значение 10 ppm противоречит основному принципу токсикологии, заключающемся в том, что существует доза, которая является токсичной. Единица измерения «частей на миллион (ppm)» является единицей концентрации (то есть, она является относительным, а не абсолютным числом). На языке химии — это интенсивное свойство (например, как плотность или температура плавления), которое не зависит от количества вещества и, как таковое, не подходит для описания дозы, которая является экстенсивным свойством (например, как масса или объем) и зависит от количества вещества. Определенная как концентрация, предельная доза будет зависеть от максимального количества чего-то еще, в данном случае от количества следующего продукта (или ФС, подходы варьируют), принимаемого пациентом. Если предположить, что диапазон терапевтических доз составлет от 0,1 мг до 5000 мг в сутки, то количество загрязняющего вещества (контаминанта), соответствующее 10 ppm, будет иметь аналогичный диапазон в 4 log. Соответственно, использование предельного значения 10 ppm без характеристики риска воздействия, эквивалентно заявлению, что нет никакой разницы загрязнен ли препарат 1 нг (эквивалент 10 ppm для 0,1 мг) или 50 мкг (эквивалент 10 ppm для 5000 мг) той же субстанции.

Независимо от того, является ли загрязнителем Ботокс или слабый антацид, предельное количество в пересчете на 10 ppm будет одинаковым. Поэтому для определения характеристик и дифференциации рисков для здоровья, а также для процесса управления совокупным риском обязательно необходимо участие специалиста по оценке рисков (например, токсиколога или врача). На рисунке 1 сравнивается вес научного обоснования для трех разных подходов к расчету максимально безопасного поверхностного остатка (MSSR). В отличие от подходов на основе 10 ppm и 1/1000 суточной дозы, подход на основе допустимой суточной дозы (PDE) позволяет использовать при расчете MSSR доступные доклинические и клинические данные.

Действительно ли предельный показатель 10 ppm обеспечивает хорошую очистку?

Нет, 10 ppm является единицей концентрации, которая никоим образом не свидетельствует о чистоте. В эксплуатируемом состоянии толковая физическая единица чистоты должна выражать количество остатка на единицу площади поверхности (например, мг/м2). При переходе от понятия переноса (количество остатка [г]) к понятию чистоты [мг/м2] происходит нормализация поверхности, таким образом, можно сравнивать чистоту всех частей оборудования производственного объекта, а также можно сравнивать результаты очистки между производственными объектами и даже между компаниями. Если говорить о чистоте, то размер оборудования не имеет значения, поскольку «чистота» — это интенсивное свойство оборудования. Таким образом, до тех пор, пока критерий «10 ppm» не будет переведен в значение чистоты [мг/м2], невозможно сказать, какой уровень чистоты отражают в конечном итоге 10 ppm. В зависимости от конкретной ситуации 10 ppm могут означать 1 мг/м2, чего достаточно трудно достичь, или 50 мг/м2, чего можно достичь достаточно легко.

Можно ли использовать 10 ppm для идентификации рисков в соответствии с руководством EMA на общих объектах?

В руководстве EMA (2), в основном, описывается метод расчета предельных показателей на основе влияния на здоровье с использованием всех доступных токсикологических и фармакологических данных, который называется допустимая суточная доза (PDE).

Таблица I: базовые данные для 11 ФС, произведенных на общем объекте
Продукт (ФС) Максимальная суточная доза [мг] Объем серии [кг] Поверхность оборудования, используемого для производства продукта [м2] PDE [мкг]
A 40 582 99 7
B 200 691 125 67
C 2000 179 99 200
D 300 330 180 83
E 100 470 188 83
F 300 1074 188 33
G 1440 216 59 10
H 100 310 78 333
I 750 207 220 15
J 3000 335 99 1000
K 450 120 99 5

Основное внимание в руководстве не сосредоточено на том, как установить предельные показатели очистки. PDE — это только один из элементов, необходимых для установления этих показателей, которые рассчитываются как MSSR. Другим элементом являются знания об эффективности процесса очистки, которые не зависят от следующего продукта. Таким образом, несмотря на то, что между PDE и предельными показателями очистки существует связь, они не являются абсолютно одинаковыми. Об этом указано в руководстве EMA, которое гласит: «Эти уровни могут использоваться в качестве инструмента идентификации риска, а также могут использоваться для обоснования предельных показателей переноса веществ, используемых при валидации очистки».

Оценка влияния использования критерия 10 ppm в дополнение к PDE для идентификации рисков была выполнена на примере фактического ассортимента продукции многонаменклатурного объекта по производству ФС, на котором было произведено 11 разных ФС. Базовые данные этих ФС приведены в таблице I.

В ходе оценки были рассмотрены все переходы от предыдущего продукта (α) к следующему продукту (β). Сначала была рассчитана матрица максимально безопасных переносов (MSC) в соответствии с уравнением 1. На втором этапе рассчитывали матрицу MSSR путем деления MSC на площадь поверхности оборудования, используемого для производства каждой следующей ФС (см. уравнение 2).

Каждая ячейка матрицы MSSR, показанная в таблице II, отражает изменение отдельного продукта от ФС α к ФС β и содержит MSSR для конкретного изменения (т.е. чистоту, требуемую для производства соответствующей ФС β, когда она производится после ФС α).

Матрица на основе PDE в таблице II наглядно демонстрирует «живописный ландшафт» с сильными контрастами значений от 5 до 146 970 мг/м2. Легко определить переходы, которые несут наибольшие риски.

Таблица II: матрица максимального безопасного поверхностного остатка (MSSR) на основе допустимой суточной дозы (PDE). Значения MSSR < 25 мг/м2 подчеркнуты.
  Следующий продукт:
Предыдущий продукт A B C D E F G H I J K
A 193 6 43 175 133 18 278 9 8 19
B 9847 61 409 1675 1276 170 2663 84 76 180
C 29394 5528 1222 5000 3809 508 7949 251 226 539
D 12198 2294 75 2075 1581 211 3299 104 94 224
E 12198 2294 75 507 1581 211 3299 104 94 224
F 4850 912 30 202 825 84 1312 41 37 89
G 1470 276 9 61 250 190 397 13 11 27
H 48941 9204 301 2035 8325 6341 847 418 376 897
I 2205 415 14 92 375 286 38 596 17 40
J 146970 27640 904 6111 25000 19043 2542 39744 1255 2694
K 735 138 5 31 125 95 13 199 6 6

Сравнение рассчитанных MSSR с результатами приблизительно 250 смывов, собранными за два года, показало, что 99 % всех смывов давали результаты < 25 мг/м2, при этом, переходы высокого риска идентифицируют как такие, которые требуют MSSR < 25 мг/м2.

Например, переход от продукта D к продукту E рассчитывали следующим образом:

Пять продуктов C, G, I, J и K потенциально подвержены риску, но только тогда, когда они следуют за определенным продуктам, таким как A, G, I и K. Аналогично, A, G, I и K представляют риск для других продуктов, но не для всех из них.

Сравнение матрицы MSSR на основе PDE с известной эффективностью процессов очистки позволяет точно идентифицировать риски в соответствии с замыслом руководства EMA. Это сравнение может дать новое видение концепции «подхода к валидации очистки на основе наихудшего случая», переключив фокус с опасностей продуктов наихудшего случая (в отношении растворимости, очистки, токсичности и т. д.) на риски наихудшего случая (т. е. на «рискованные» переходы между двумя продуктами). Подобные риски придется минимизировать, например, путем разработки лучших процедур очистки, избегания переходов с высоким уровнем риска путем более тщательного планирования производственных кампаний и выделения определенных технологических линий или частей оборудования для определенных групп продуктов. Однако важно признать и то, что очистка также будет иметь свои ограничения: например, будут случаи, когда риск невозможно будет минимизировать только лишь путем очистки.

Как работает идентификация риска вместе с критерием «10 ppm»? Поскольку расчет не зависит от предыдущих продуктов, матрица сворачивается до перечня объемов серий, разделенных на 105 (см. таблицу III).

Таблица III: максимально безопасный поверхностный остаток (MSSR) (мг/м2), требуемый при применении подхода на основе «10 ppm» в сравнении с самым низким MSSR, требуемым при применении подхода на основе допустимой суточной дозы (PDE). Значения MSSR < 25 мг/м2 подчеркнуты.
На основании: A B C D E F G H I J K
10 ppm: 59 55 18 18 25 57 37 40 9 34 12
PDE: 117,6 110,6 4,5 30,6 50,0 95,2 12,7 79,5 6,3 5,6 13,5

Все значения MSSR, полученные с помощью подхода на основе «10 ppm», находятся в узком диапазоне от 9 до 59 мг/м2 и они действительно не позволяют четко дифференцировать переходы между высоким и низким уровнем риска. По сравнению с PDE расчет на основе «10 ppm» не повышает обнаружения высоких рисков.

На практике методология «10 ppm» создает ощущение, что никаких переходов с низким уровнем риска нет. Если следовать строке 10 ppm в таблице III, то всякий раз, когда производится продукт C, D, I или K, производитель должен выполнить требования по MSSR, продиктованные критерием «10 ppm». Предполагаемый предельный показатель очистки 25 мг/м2 не будет отвечать требованию производить продукт C, D, I или K в любом случае, независимо от того, каким был предыдущий продукт.

Высокие значения MSSR в таблице II всего лишь отражают низкий риск, связанный с соответствующими переходами. Их нельзя считать предельными показателями очистки. Предположение о том, что производство установит предельные показатели очистки на уровне MSSR, полученном по PDE, не обосновано. Даже если значения MSSR для конкретных переходов являются высокими, то это не оправдывает уменьшение объемов работ по очистке, поскольку очистка по-прежнему должна выполнять требование визуально чистого оборудования. Этого будет достаточно для обеспечения соответствующих минимальных гигиенических норм.

Предельный показатель очистки также должен основываться на знаниях о возможностях и надежности процессов очистки, и в идеале он должен быть установлен настолько ниже MSSR, насколько это обоснованно возможно.

Вывод

Не существует никакого научного обоснования предельной концентрации, которое бы игнорировало опасности, связанные с потенциальными загрязнителями (контаминантами). Выполнение норм критерия «10 ppm» при валидации очистки не гарантирует безопасной очистки и может исказить идентификацию и анализ рисков перекрестного загрязнения. Более того, этот критерий может вводить более строгие предельные показатели чистоты, чем того требуют органы управления здравоохранением, при этом не добавляя безопасности для пациента. Устранение ненужных требований позволит сконцентрировать внимание и ресурсы на ситуациях с высоким риском. Критерий «10 ppm» не дает никаких научных или практических преимуществ и в практике валидации очистки от него можно отказаться.

Небольшой словарь к статье:

Permissible Daily Exposure (PDE) = Permitted Daily Exposure (PDE) = Allowable Daily Exposure (ADE) Допустимая суточная доза
Maximum Safe Surface Residue (MSSR) Максимально безопасный поверхностный остаток
Maximum Safe Carryover (MSC) Максимально безопасный перенос
В контексте этой статьи:
No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) Высокая нетоксичная доза (ВНТД)

Доза, не вызывающая побочных эффектов

Threshold of Toxicological Concern (TTC) Порог токсикологической угрозы
Acceptable Daily Intake (ADI) Допустимое суточное потребление
Lethal Concentration, 50% (LD50/DL50) Средняя смертельная доза; средняя летальная пероральная доза
Occupational Exposure Limits (OELs) Предельные значения воздействия, связанного с характером трудового процесса
Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) — The lowest tested dose of a substance that has been reported to cause harmful (adverse) health effects on people or animals. Наименьшая доза, вызывающая побочные эффекты (по аналогии с NOAEL)

Список источников

Нажмите для открытия списка

 

Оригинальная статья

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Поделитесь с коллегами:

21 комментарий к “Нормативы очистки — Почему следует отказаться от критерия «10 ppm»?”

    • До второй части статьи все руки тянутся, но не успеваю. Да и побольше она, чем первая часть.

      Что я могу сказать? С моей точки зрения это хорошо, что происходит отказ от простых фактических расчетов в пользу более сложных и токсикологически обоснованных расчетов. Это аналогично тому, как раньше обсчитывали фармакокинетические показатели используя примитивные камерные модели, а сейчас больше считают с использование физиологически обоснованных фармакокинетических моделей, в которые закладываются физиологические параметры.

  1. Авторы отреагировали на мое письмо и исправили оригинальную статью, соответственно, я также внес правки в перевод. Добавлены недостающие уравнения и пример расчета.

    • Еще несколько цитат для точного разграничения терминологии:

      No observed effect level (NOEL)

      The highest tested dose of a substance that has been reported to have no harmful (adverse) health effects on people or animals.

      No observed adverse effect level (NOAEL)

      It denotes the level of exposure of an organism, found by experiment or observation, at which there is no biologically or statistically significant (e.g. alteration of morphology, functional capacity, growth, development or life span) increase in the frequency or severity of any adverse effects in the exposed population when compared to its appropriate control.

      Lowest observed effect level (LOEL)

      Lowest concentration or amount of a substance, found by experiment or observation, that causes any alteration in morphology, functional capacity, growth, development, or life span of target organisms distinguishable from normal (control) organisms of the same species and strain under the same defined conditions of exposure

      Lowest observed adverse effect level (LOAEL)

      Lowest concentration or amount of a substance, found by experiment or observation, which causes an adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development, or life span of a target organism distinguishable from normal (control) organisms of the same species and strain under defined conditions of exposure.

      Frank-effect level (FEL)

      Level of exposure that produces unmistakable and irreversible effects (such as impairment or mortality) at statistically significant increased severity or frequency.
      The level where overt effects are observed is referred to as the Frank-effect level.

      Взято из этой презентации.

  2. За статью громадное спасибо, так как еще раз показывает сложность темы калькуляции для пределов при валидации очистки.

    Вставлю свои копейки. Методы расчета MSSR (хотя, сложившаяся аббревиатура — МАСО) показывают как усложнялось понимание данного вопроса. Если хотите — эволюционирование. Да, расчет по 10 ррм не является панацеей, но лет 10 назад он шел в одном ряду вместе с расчетами по 0,1 % суточной дозы и исследованию по подтверждению визуальной чистоты. Не хватало наукообразной базы для обоснования возможности одновременного производства продуктов с АФС разных классов опасности. Именно для этого и был придуман расчет остатков с учетом данных по NOEL (и как всегда там немало эмпирических факторов пересчета между разными биологическими моделями).

    Теперь относительно:

    Действительно ли предельный показатель 10 ppm обеспечивает хорошую очистку?

    Надо сказать, что расчет всеми способами не дает в прямом виде предел в виде размерности масса вещества/единица площади оборудования. Для этого есть соответствующий этап в калькуляции. Так что это чистой воды инсинуация и попытка манипулирования неокрепшим сознанием молодого валидатора.

    В целом статья однобоко прессует этот показатель (и тут не дано его научное обоснование, а оно имеется). Выводы из таблицы 3 не показательны, так как основной принцип при калькуляции пределов — расчет несколькими способами и выбор наименьшего, относительно которого и происходит расчет в размерность масса вещества/единица площади оборудования. Не всегда расчет с использованием данных NOEL дает наименьший результат.

    В любом случае, когда считаете — будьте осторожны и бдительны. И дайте проверить расчеты еще кому-нибудь. Ошибок в расчетах встречается очень много, как и своих (личных) трактовок полученных результатов.

    • Хотел только для информации оставить, что NOEL ≠ NOAEL.

      MSSR и MACO есть ли подтверждение, что это аббревиатуры одного понятия?

      И спасибо за развернутый комментарий!

      • Хотел только для информации оставить, что NOEL ≠ NOAEL.

        NOEL — наибольшая доза в конкретном эксперименте, которая не вызывала наблюдаемого эффекта;

        NOAEL — наибольшая доза в конкретном эксперименте, которая не вызывала наблюдаемого неблагоприятного эффекта.

        Если в обоих случаях наблюдался один и тот же эффект, то, наверное, NOEL=NOAEL

        MSSR и MACO есть ли подтверждение, что это аббревиатуры одного понятия?

        MACO (Maximum Allowable Carry Over) больше похоже на MSC (Maximum Safe Carryover) — максимально допустимый перенос одного препарата в другой препарат, например в мг.

        MSSR (Maximum Safe Surface Residue) — максимально допустимое количество остатков препарата на единицу измерения площади оборудования, например в мг/м2

        • Сергей, немного буквоедства по поводу MSSR 🙂 Пропустили слово «безопасный» — максимально безопасный поверхностный остаток (или на поверхности, кому как нравится). Все-таки, думаю, что «допустимый» не совсем эквивалентно «безопасный», как в случае игры цифр 10 ppm, в одном варианте допустимо, но небезопасно, в другом безопасно, но недопустимо.

          Если в обоих случаях наблюдался один и тот же эффект, то, наверное, NOEL = NOAEL

          Думаю, что при таком условии они совпадут. Хотя вот руководство EMA сейчас продвигают концепцию MABEL.

          За MACO спасибо, стало понятнее.

          • Точно! «Безопасный» в MSC и «допустимый» в MACO. Расчёт MSC предполагает оценку безопасности, а это PDE. А расчёт MACO (исходя из слова «допустимый»), получается, предполагает соответствие неким разрешенным критериям ( те же 10 ppm). Если так, то MSC мне больше нравится.

    • В целом статья однобоко прессует этот показатель (и тут не дано его научное обоснование, а оно имеется). Выводы из таблицы 3 не показательны, так как основной принцип при калькуляции пределов — расчет несколькими способами и выбор наименьшего, относительно которого и происходит расчет в размерность масса вещества/единица площади оборудования. Не всегда расчет с использованием данных NOEL дает наименьший результат.

      А разве требуется расчет несколькими способами, чтобы выбрать меньшее? Например, я рассчитал тремя способами: 1) через NOАEL; 2) через 10 ppm; 3) через 0,1% минимальной терапевтической дозы.  Если у меня в расчете через NOАEL предельное количество будет больше, чем при расчете через 10 ppm, то разве должен я брать меньшее (т.е. 10 ppm)?

      Нам ведь важно обоснованно доказать, что выбранное нами предельное количество загрязнителя не несет риск здоровью пациента, а расчет через NOАEL такое обоснование дает. И если это значение больше, чем 10 ppm (которое само по себе никак не обосновывает воздействие на здоровье пациента), то почему не принять большее, но научно обоснованное, чем меньшее, но никак не обоснованное?

  3. Добрый день! Подскажите, пожалуйста, токсикологическую оценку ЛС должен проводить эксперт, имеющий фармацевтическое образование? или, если предприятие выпускает дженерики, достаточно будет взять необходимые показатели из исследований оригинального ЛС? Может эту оценку проводить инженер по валидации?

    • Добрый день, уважаемая Татьяна! Если учитывать сколько областей знаний вкладывается в понятие и определение PDE, то думаю, что токсикологическую оценку должен проводить либо врач с токсикологическими знаниями, либо токсиколог (который по сути тоже врач, но узкой специализации). Что касается фармацевтов, то тут возможно некоторая путаница, касательно того, что химиком-токсикологом имеет право работать только фармацевт (по крайней мере, так было раньше, сейчас я не отслеживал данный вопрос), поскольку только фармацевты проходят полный курс токсикологической химии при обучении. Но химик-токсиколог ≠ врач-токсиколог, поэтому замена неэквивалентная. Что касается инженера по валидации, то понятно, что если он обладает документально подтвержденными навыками врача-токсиколога, то может выполнять такую оценку, если не обладает, то может выполнять только теоретически. Все будет зависеть от уровня ответственности и кто её будет нести.

      • Уважаемый Антон! То есть теперь, перед тем, как провести валидацию очистки, необходимо провести токсикологическую оценку всех ЛС (в данном случае антибиотиков), выпускаемых на предприятии, а если проводить ее некому, то заказать. Не подскажите, к кому обращаться? Какие организации / лаборатории могут заниматься этими услугами?

        • Уважаемая Татьяна, если вы будет рассчитывать на основе PDE, то токсикологическая оценка вам потребуется.

          На счет организаций, предлагающих подобную оценку, к сожалению, не могу подсказать. Попробуйте спросить на счет подобных услуг в комментариях к этой статье. Возможно, там подскажут люди, занимающиеся подобной оценкой.

  4. Уважаемый Сергей,

    я решил проверил Ваш расчет и, скорее всего, подтвердить правоту расчетов авторов. Смотрите, как я часто люблю говорить — настоящий инженер всегда ошибается на порядок, иногда на несколько — с манитиссой всё, как правило, хорошо. 🙂 Я, кстати, не исключение — часто сам перепроверяю свои расчеты и нахожу подобные упущения…

    В данном примере я решил ещё раз перепроверить все размерности, воспользовавшись Вашими формулами и данными таблицы 1.

    MSC = PDE(A)*объем серии (С)/макс. сут. доза (С) = 7*10-6 г * 179*103 г / 2000*10-3 г = 0,6265 г

    это как раз и есть в 1000 раз больше полученного Вами результата — в Вашей записи у Вас объем серии, если Вы хотели его выразить в мг, то он занижен  в 1000 раз.

    А далее все просто

    MSSR = MSC /площадь оборудования = 0,6265 г/99 м2 = 0,0063 г/м2 = 6,3 мг/м2

    • Александр, спасибо, что перепроверили мой расчет! Так вот почему у меня не сходилось с авторами, оказывается я размер серии не в миллиграммах, а в граммах подставил в формулу!

      Как раз показательная ошибка получилась. В 1000 раз меньшее значение допустимого количества на м2 поверхности оборудования, чем при правильном расчете. Это сразу усложняет выбор аналитического оборудования и аналитической методики для определения такого маленького остаточного количества.

  5. Антон, спасибо, что нашли и перевели эту статью!
    Подробно объясняется, почему критерий «не более 10 ppm» не является научно обоснованным. Скорее всего этот критерий изначально ввели под номенклатуру какого-то конкретного производства, а затем он попал в литературу и превратился в некую норму для всех. Но с таким же успехом можно было бы предложить: «не более 1000 ppm» или «не более 1 ppm».
    Уравнения которых не хватает в статье скорее всего имеют следующий вид:

    Уравнение 1
    MSC = PDE * (объем серии) / (максимальная суточная доза)

    Уравнение 2
    MSSR = MSC / (площадь оборудования)

    Если очищаем от продукта А, а следующим будет продукт С, то:
    MSC = PDE (А) * (объем серии (С)) / (максимальная суточная доза (С)) = 0,007*179000/2000 = 0,6265 (мг)
    MSSR = 0,6265 / 99 = 0,0063 (мг/м2) или 0,63 (мкг/м2)

    В статье (в Таблице 2) указано, что будет 6 (мг/м2), то есть в 1000 раз больше, чем у меня, но я не знаю почему так, ведь в первой таблице PDE имеет размерность мкг, а не мг
    Возможно в оригинальной статье опечатка в Таблице 1 и PDE указана в размерности мг, а не мкг.

    • Сергей, спасибо за осмысление! Думаю, что ваши уравнения как-раз и есть те, которые пропущены в статье. Будем ориентироваться на них. Ну а если авторы соизволят исправить оригинал, то обязательно добавлю и их для сравнения.

      Отдельно спасибо за пример расчета!