Не линия асептического наполнения Вашей бабушки: избавление от туннелей, моечных машин и других пережитков асептики

В свете продолжающихся дискуссий по регулированию стерильного производства в Европейском Союзе интересно ознакомиться со взглядами практиков из США, которые в несколько смешной форме описали неготовность компаний менять философию асептического производства и подстраиваться под новые технологии и возможности. Эти случаи из практики. Новые истории пишите в комментариях, не называя имен и названий, ведь наша цель не опорочить, а выучить полезные советы для изменения на наших предприятиях в лучшую сторону, а может и для спасения жизни.

Оригинальная статья опубликована на сайте Bioprocess online. 8 марта 2019 г.,

Авторы: Герман Ф. Боженхардт и Эрих Х. Боженхардт. Публикация статьи  с разрешения одного  из авторов, г-на Германа Ф. Боженхардта. Перевод автора публикации.

Мы часто работаем с организациями, увеличивающими мощности, перемещая новые продукты и добавляя существующие продукты с других площадок на их «предпочитаемые» предприятия. Эти площадки отличаются: от контрактных (CMO) до традиционно известных фармацевтических компаний. В каждом случае площадка-получатель ориентирован на график и бюджет. Эти конкурирующие цели часто отвлекают персонал от понимания и использования более новых технологий, тем самым обходя более дешевые варианты и быстрые варианты реализации проекта. Следующее обсуждение охватывает реальные случаи асептического розлива в США и их новые проекты.

Все эти проекты сосредоточены на нескольких основных принципах:

  • Новая производственная линия на существующей площадке
  • Инженерные навыки / ответственность, сосредоточенная на поставщиках оборудования
  • Новое оборудование и желание быстро его адаптировать, чтобы запустить производство к определенному конечному сроку, часто обусловлено маркетингом, но нереально или недостижимо
  • Механическое завершение, которое означает разные конечные точки для разных отделов компании
  • Отделы по качеству, которые не была вовлечены в процесс и, следовательно, пытаются наверстать упущенное, нанимают подрядчика по валидации для охвата проекта от прибытия оборудования до теста с наполнением питательной средой

Исходя из этого, мы часто видим, что проект 2019го года больше похож на проект 1995го года.

Линия наполнения – занимаемая площадь (Foot print)

Чтобы убедиться, что завод может эксплуатировать новую линию и не отклоняться от того, с чем они знакомы, они ищут линейное последовательное расположение оборудования. Такое линейное физическое расположение позволяет фотографиям проекта хорошо выглядеть в годовом отчете компании, но мало что дает организации. Чтобы линеаризовать любое производство, позиционирование оборудования превращается в архитектурный кошмар, проникая через строительные пространства и промежуточные околопотолочные пространства. Это практически гарантирует, что производственная линия и ее классифицированные зоны и чистые неклассифицированные зоны занимают максимальное пространство на производственном этаже, который является наиболее ценным недвижимым имуществом на площадке. Количество воздушных шлюзов, пространства  для подготовительных операций, барьерных систем с ограниченным доступом (RABS) или изолирующего пространства в пределах классифицированной зоны обычно стоит 1 доллар, за квадратный фут* для строительства для пространства класса B (GMP ЕС, если вы используете RABS) или 800 долларов за квадратный фут, если вы используете изолятор, расположенный в пространстве класса C по GMP ЕС.

*В метрических терминах  один квадратный фут является эквивалентом 0,09290304 квадратных метров. Стоимость квадратного метра приравнивается приблизительно к 11 долларам (автор – принимаем соотношение 1 к 11 после перевода единиц измерения).

Однако это не полный спектр затрат, так как эксплуатационные расходы на электроэнергию для помещения класса B составляют около 166 долларов за квадратный фут в год (около 15 долларов за кв.м.), а помещения класса C — около 136 долларов за квадратный фут в год. Добавьте к этим эксплуатационным расходам около 110 долларов за квадратный фут в год на отопление / повторное отопление в расходах на природный газ (среднеатлантические цены в США). Это все относится к расходам на вентиляцию воздуха и кондиционирование.

Целью должно быть объединение и, возможно, преобразование вашей линии в U-образную или L-образную форму, или сокращение размера линии до наиболее компактной конфигурации. Это может быть самый простой способ стать героем расходов в вашей компании.

Для экономичного и эффективного использования пространства пользователь должен определить, какие операции и оборудование требуют классифицированных помещений, а какие нет. Те, которые не требуют классифицированных помещений, могут быть перемещены в неклассифицированные, а освободившееся классифицированное пространство затем может быть использовано для других операций GMP или полностью исключено. Рекомендации включают:

  • Максимально используйте CNC зоны (контролируемые не классифицируемые зоны) — строительства обходится 250 долларов за квадратный фут, операционные расходы от 20 до 40 долларов за квадратный фут в год для рабочей мощности и 40 долларов за квадратный фут в год для газового отопления. Этого можно добиться, переместив вспомогательные операции и складские помещения из классифицированной зоны.
  • Уменьшите занимаемую площадь и исключите туннели, моечные машины для флаконов, пробок и колпачков. Используйте компоненты RTU (готовые к использованию), чтобы сжать вашу линию до одной разливочной машины в изоляторе или RABS. Благодаря скидкам на количество RTU и экономии капитальных затрат в миллионы долларов экономика объекта может радикально измениться и стать центром с низкими затратами. Туннели и вспомогательное оборудование обычно могут составлять 50 процентов капитальных затрат линии.
  • Постройте и эксплуатируйте изолятор в помещении класса чистоты D. Хотя это звучит радикально и несовместимо, многие организации прошли инспекции ЕС и FDA, проверив и подтвердив валидацией пригодность изолятора в окружении класса чистоты D. Помещение класса чистоты D стоит от 500 до 600 долларов за квадратный фут (строительство) и менее 100 долларов за квадратный фут в год в расходах на электроэнергию.

Крайне важно переосмыслить то, как любое оборудование подходит для Вашего предприятия, оптимизировать его и использовать пространство. Свяжитесь с местным архитектором для получения предложений; экономия может стоить затраченных усилий.

Традиционные линии розлива

Концепция «традиционных линий розлива», вероятно, должна быть изменена на «линии с минимальным соответствием» (marginally compliant lines), поскольку эта тщательно сформулированная концепция означает, что розлив не происходит в RABS или изоляторе. Мы видели проекты, в которых автоклавы, туннели, моечные машины и различное вспомогательное оборудование модернизируют для поддержки машины наполнения, заключенной в гибкие пластиковые ламели, частичные ограждающие конструкции, с ламинарным потоком и различные «кожухи», не соответствующие требованиям. Все, что делает действующая компания, — это добавляет дополнительные капиталовложения в рискованную ситуацию с соблюдением требований и надежности. Нетипично видеть, как проекты увеличивают пропускную способность линии с помощью нового вспомогательного оборудования, но эксплуатационная эффективность линии снижается или изначально была настолько низкой, что общая пропускная способность не увеличивалась. Такой подход заставит предприятие поддерживать систему розлива в условиях высоких затрат. С точки зрения бизнеса, это очень краткосрочное решение, так как затраты и риски поставят этот объект в невыгодное положение. Контрактные площадки (CMO) обычно следуют этой модели, поэтому на этих площадках часто меняется владелец.

Люди являются слабым звеном в этом процессе, крупнейшими генераторами твердых частиц, крупнейшими носителями бионагрузки и наименее воспроизводимыми исполнителями. Барьерные технологии и одноразовые системы снижают влияние людей на процесс. Хотя все мы это знаем, мы теряем перспективу из-за «спешки с внедрением».

Мобильные емкости из нержавеющей стали

Одна из самых интригующих частей нашего бизнеса — это участки асептического розлива, в которых приготовление раствора ведется в одной комнате (мы надеемся, класс C по GMP ЕС) и наполнение проходит в другой комнате, обычно на расстоянии 10-20 футов (около 3-6 метров), и катят емкость от 100 до 1000 литров через воздушные шлюзы и комнаты в помещение наполнения (класс B).

В процессе вращения колес любого большой емкости возникает площадь поверхности, генерирующая частицы, колеса собирают дополнительные частицы с пола и сбрасывают их во время перемещения. Кроме того, мы действительно не можем очистить внешнюю поверхность емкости, так как при ее протирании образуются частицы.

Благодаря системам трубок и одноразовым соединителям жидкости можно без труда перекачивать из комнаты в комнату или из (одноразового) мешка в мешок. Емкости / емкости с рубашкой могут быть размещены там, где они нужны пользователю, а жидкости можно перекачивать из точки в точку. Емкости могут быть размещены на новейших ультратонких напольных весах с точными показаниями и системой интерфейса. Старое оправдание несовместимости трубок больше не актуально, поскольку существует множество композиций мешков и трубок, некоторые из которых идентичны пакетам для внутривенных вливаний и наборам больничных трубок, используемым для доставки продуктов.

Комплексная поставка металлопродукции

Вокруг трубок из нержавеющей стали для соединений емкость-машина наполнения есть явная «магия». Эти негибкие пережитки прошлого по-прежнему украшают стойки контрактных площадок (CMO) как специализированные системы доставки, которые необходимо изготовить, очистить, стерилизовать и установить на место. Все это увеличивает стоимость, время и сложность. С одноразовыми системами, трубками и одноразовыми иглами для наполнения нет необходимости усложнять доставку жидкости для наполнения для большинства продуктов. Разливочную машину можно легко подсоединить к мешку с продуктом с помощью одного из множества асептических соединителей. После завершения наполнения мешок с продуктом, трубки, фильтры и иглы для наполнения удаляются и выбрасываются без очистки или стерилизации, что приводит к значительной экономии времени на подготовку следующей серии.

Одноразовые изделия — это способ изменить систему доставки вашего продукта.

Корпуса фильтров из нержавеющей стали

Подобно системам доставки продукта, описанным выше, мы по-прежнему склонны использовать корпуса фильтров из нержавеющей стали. Вы видели сегодня средний корпус фильтра? Похоже, что его использовали как таран, с царапинами, вмятинами и случайными ржавчинами. Одноразовые стерилизованные фильтры 0,2 мкм доступны в тех же полимерных композициях, что и традиционные. Одноразовые фильтры могут быть изготовлены по индивидуальному заказу с любыми трубками и коннекторами, стерилизованы и упакованы в два слоя упаковки. Это сэкономит время на очистку, затраты на рабочую силу. Может, пора уволить наших старых друзей из нержавеющей стали? Кроме того, примите во внимание, что с уменьшением потребности в промывке держателей и фильтров из нержавеющей стали зоны мойки могут быть уменьшены в размере или полностью исключены, что позволит получить ценное пространство для реальных улучшений.

Понимание одежды и шлюзов

Самая распространенная проблема, которую мы наблюдали за последние несколько лет, связана с непониманием того, какими должны быть комнаты для переодевания и воздушные шлюзы. Помещения для переодевания, которые также являются воздушными шлюзами, должны быть однонаправленными, чтобы рабочие / операторы, выходящие из одной линии, не загрязняли операторов в свежей одежде, переходящих в помещение класса C или B. Почему это сложная концепция? Мы видели, как трое операторов уходили и трое приходили на смену в одном шлюзе в одно и то же время. Не должно ли это вызывать тревогу с точки зрения качества?

Во-вторых, шлюзы для персонала и материалов стали новыми помещениями для хранения ведер, швабр, запасных частей для системы наполнения, грязного оборудования, чистого оборудования, пылесосов с фильтром HEPA, перистальтических насосов, емкостей и т. д. В этих шлюзах хранят эти предметы изо дня в день и, в зависимости от того, на какой стороне «магической желтой линии» они находятся, они могут быть чистыми или грязными. Воздушные шлюзы предназначены для перехода от класса к классу и не являются местом для хранения оборудования — чистое оборудование собирает твердые частицы от одежды при переодевании, а грязное оборудование может загрязнить проходящий персонал. Сменные детали, находящиеся в незащищенных бункерах в шлюзе для материала, могут привести к неправильной настройке линии. Воздушные шлюзы предназначены для одностороннего перемещения персонала, оборудования или материалов и не являются «шкафом».

Валидация очистки

Наша цель на современном предприятии — исключить очистку и стерилизацию любой емкости из-за времени производства, стоимости и риска; однако мы видим, что это жизненная сила многих контрактных площадок (CMO). На многих асептических предприятиях, особенно на CMO, отделы по валидации являются самым крупными отделами из-за многих аспектов, упомянутых выше. Кроме того, это источник дохода для CMO. Однако это не добавляет реальной ценности клиентам, а только увеличивает затраты и увеличивает сроки. По мере того как мы расширяем, передаем и создаем наши продуктовые портфели, мы должны задаться вопросом, почему мы не используем одноразовые изделия в наших продуктопроводах.

Исследования по очистке, которые включают протоколы, мазки, разработки с очисткой на месте, испытания, инспекции, контрольные испытания и т. д., обычно задерживают выполнение проекта на шесть месяцев. С точки зрения стоимости и времени вывода на рынок одноразовые материалы могут оказать сильное влияние на ваш производственный график и выход на рынок.

IQ / OQ / PQ — Подтверждение деньгами

Одна из моих любимых тем для обсуждения с операционными компаниями — это то, почему их усилия по валидации занимают месяцы, а иногда и год! Общий подход, который мы видим на старых площадках и CMO, работает примерно так:

  • Заводские приемочные испытания (FAT) — оборудование для новой линии проверяется (инспекции, эксплуатационная готовность, тесты и испытания с плацебо) и проверяется на заводе поставщика в Германии или Италии с целью оплаты поставщику и получения путешествия в Европу на компанию-поставщика.
  • Приемочные испытания на объекте (SAT) — когда оборудование устанавливается на участке предприятия, вся процедура повторяется, чтобы мы могли оплатить окончательный счет поставщику, а также проверять и проверять всю установку и работу, чтобы быть готовыми к валидации.
  • Квалификация установки (IQ) — мы повторно проводим все испытания установки и сборки, которые были выполнены, но не задокументированы ранее.
  • Эксплуатационная квалификация (OQ) — мы снова проводим все тесты запуска.

По сути, эти организации проводят тестирование IQ и OQ трижды и заполняют эквивалент устаревшей телефонной книги бесполезными данными. У отдела QA есть свой любимый местный подрядчик по валидации, и они позволяют этой части проекта идти на автопилоте. Они делают это, потому что: «Это стандарт компании», «Мы всегда делали это таким образом» и «Мы разработали протоколы, которые наша компания и клиенты хотят видеть». Это легкий выход! Большинство клиентов CMO никогда не видели Ваши протоколы CMO и не хотят этот багаж. Это валидация 1990-х годов, когда неориентированная разработка протокола создает объемы очевидной работы.

  • Квалификация производительности (PQ) — Мы проводим серию тестов, некоторые из которых являются ценными, а некоторые — только для проверки пределов возможностей машины, даже несмотря на возражения поставщика! В качестве примера, одна площадка CMO запустила машину наполнения после аварийного сигнала низкого уровня жидкости, а затем до минимума / остановки, при котором машина наполнения должна отключаться. Это было сделано для изучения стабильности весов вплоть до опорожнения. В реальной эксплуатации этого никогда не может произойти и было пустой тратой времени и денег. Причина заключалась в следующем: «Это стандарт компании». Как может быть стандарт компании «запускать машину так, как поставщик не намеревается ее запускать и не гарантирует»?

Концепция ввода в эксплуатацию существует уже много лет вместе с развитием квалификации, основанной на оценке рисков. В 2019 году нам необходимо принять квалификацию на основе рисков и истинное бизнес-обоснование для проводимого нами тестирования. Во-вторых, мы должны выполнять и собирать эти данные для квалификации из FAT или SAT, а не повторять их. Стоимость и время выхода на рынок — наши цели, и у нас есть средства для их достижения.

Руководство хочет, чтобы Вы использовали капитал эффективно. Мы не должны рассматривать валидацию как препятствие, а как возможность. Линии, которые проходят с множественными отклонениями и обоснованиями во время валидации, будут иметь проблемы с эксплуатационной эффективностью. Предварительное решение этих проблем с использованием новых технологий упростит валидацию, и вы улучшите время безотказной работы линии и, следовательно, ее мощность.

Почему мы работаем так, как в 1990-е?

Мы часто спрашиваем на действующих предприятиях, почему они остаются со старыми методами, и получаем резкие ответы:

  • У нас нет времени меняться.
  • Смена всегда стоит денег и времени.
  • Кто-то другой не примет изменение.
  • Мы просто ремонтируем объект и вносим невалидированные непроверенные модификации. Часто это печально известные последние слова, которые содержат оговорку, позволяющую не обновлять чертежи и выполнять небрежные и, оглядываясь назад, безответственные разработки. Одна организация проложила резиновый шланг в околопотолочном пространстве над линией розлива для перемещения воды в контур блока контроля температуры (TCU). В результате произошел разрыв шланга, повторная стройка помещения наполнения и потеря линии на несколько месяцев.
  • Регулирующие органы хотят, чтобы Вы изменились, и опубликовали руководящие документы, подтверждающие это. Мы не меняемся, потому что живем с настроением не меняться. Мы предполагаем, что нам нужно все заморозить, потому что оно находится в валидированном состоянии. Новый проект — идеальное время для создания и проверки новой вехи соответствия для предприятия.

Необходимость работать и соблюдать сроки и бюджеты в сочетании с огромным объемом работы для фиксированного персонала вынудили некоторые площадки прекратить обучение и совершенствование. Использование преимуществ технологий (одноразовые расходные материалы и оборудование), методов (оценка рисков и эксплуатационная осведомленность) и ответственного инжиниринга — это инвестиции в соблюдение нормативных требований, пропускную способность и долговечность площадки.

Возьмите проект под свой контроль

Главное — не принимать статус-кво, всегда задавать вопросы и искать реальных экспертов в предметной области (SMEs) до того, как организация предпримет серьезные усилия. Всем проектам необходимо следующее:

  • Оценка технологий — Какая из имеющихся технологий является наилучшей?
  • Оценка объекта — Как лучше всего спроектировать и встроить оборудование на объект?
  • Бюджет — каковы капитальные и эксплуатационные расходы и как их уменьшить?
  • Сроки / график — Какие методы или технологии могут сократить время внедрения?
  • SME (эксперты) привлекайте их и учитесь у них
  • Реальная оценка рисков — для процесса, оборудования и проекта как хозяйствующего субъекта.

У нас есть много способов сэкономить время, повысить соответствие нормативным требованиям и снизить затраты, просто взглянув на то, что делают лучшие организации и что предлагают лучшие поставщики. Мы можем сделать это, посетив выставки и конференции и внимательно изучив лучшие практики отрасли. В некоторых случаях нам нужно переориентировать асептический «бабушкин» подход!

Ищите лучшие технологии

Наконец, мы должны признать необходимость в более новых и лучших технологиях розлива. В частности, нам необходимо учитывать следующее:

  • Закрытые технологические изоляторы / изоляторы без перчаток — в этих системах используются флаконы RTU в закрытом несте, а также комбинации пробка / колпачок RTU. Они загружаются стопкой в ​​блок, блок герметично закрывается, и вводится  парообразная перекись водорода (VHP), чтобы обеззаразить поверхность всех нестов RTU и внутренних компонентов. Затем роботизированные системы открывают / выставляют наполняющую насадку, и робот берет на себя наполнение и закрепление флаконов в несте. Не может быть вмешательства оператора, остановки линии или настройки (робот выполняет манипуляции с флаконом / пробкой). Эти системы представляют собой наиболее надежное использование роботизированных технологий и обеспечивают наименьший риск. Они идеально подходят для малых и средних партий.
  • Взаимозаменяемые и модульные платформы наполнения — эти новые предложения, предоставляемые более крупными и более известными поставщиками систем розлива, обеспечивают герметизированную изолированную систему наполнения, которая позволяет убрать всю платформу наполнения (наполнитель для флаконов) и вспомогательное оборудование и заменить на другое (т. е. на наполнитель шприцов). Системы, в основном, являются роботизированными и требуют очень небольшой настройки, поскольку изолятор герметизируется после замены модуля и нагнетания перекиси водорода (VHP). После дегазации открывается наполняющая форсунка, и начинается розлив. При непрерывной поставке компонентов RTU скорость наполнения может быть эквивалентна любой типичной крупномасштабной системе розлива.

Эти новые технологии имеют несколько общих аспектов: робототехника, герметичные системы, не предназначенные для вмешательства, использование компонентов RTU, изоляторы с обеззараживанием VHP, высокий уровень автоматизации, все одноразовые системы для доставки продукта, перистальтические насосы, автоматизированные одноразовые форсунки и очень маленькие занимаемые площади. Их следует учитывать для новых систем наполнения и проектов реконструкции.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 548
Поделитесь с коллегами:

1 комментарий к “Не линия асептического наполнения Вашей бабушки: избавление от туннелей, моечных машин и других пережитков асептики”

  1. Я хоть и представитель проектно-валидационной компании, но в части избыточности шагов по линии FAT/SAT/IQ/OQ и ненужного PQ — поддерживаю всеми конечностями — нет ничего более отвратительного, чем «стимуляция спроса» и «искусство ради искусства». Отчасти такой подход стимулируют регуляторы, ну из числа тех, кто «потвёрдолобее». А на самом деле ценностью обладает осознанный манёвр, а не избыточное трудоустройство. Частично можно оттолкнуться от анализа рисков, основанного, например, на сопоставлении CQA vs CPP — это, кстати, ещё лихая возможность совместить некоторые экземпляры валидации процесса, чтобы не дублировать деятельность по квалификации и собственно валидации процесса: https://lpi.by/blog-ru/praktika-sopostavleniya-kriticheskikh/
    Цениться должны изящные решения, действительно поддерживающие производство (не допускающее его простоев или, тем паче, работы на брак или на возврат), а не намеренная блокировка производственных мощностей для написания «диссертаций». Производство не является научно-исследовательским институтом, ни в каком приближении. Вдумчивые собственники предприятий это могут вполне популярно изложить.

    Ответить

Оставьте комментарий