Оценка примесей в лекарственных средствах (часть 1)

Здравствуйте уважаемые коллеги!

Я рад представить всем заинтересованным лицам 🙂 цикл статей по оценке примесей в лекарственных средствах (и в фармацевтических субстанциях в том числе). Вопрос набирающий популярность среди западных производителей генериков, но все еще остающийся не особо актуальным у нас.

В этом году на PharmTech был опубликован цикл статей на эту тему и я совместно с Optisemist-ом и Ольгой Шуклиновой решили перевести эти статьи (за что хочу выразить им отдельную благодарность!). Представляю их на всеобщее обозрение. Части будут выложены последовательно по мере их оформления. Рисунки не переводились (кроме одной схемы и таблицы) и представлены в оригинале, думаю, что разобраться с ними Вам не составит труда.
Замечания касательно ошибок и неточностей перевода, а также вопросы по теме пишите в комментариях. Поехали!

Ссылки на оригинальные статьи и другие части цикла:
Часть 1 (оригинал статьи) Переводы других частей цикла: Часть 2, Часть 3

Для обеспечения качества фармацевтической субстанции (далее ФС), а также готовых лекарственных средств, во время процесса разработки, оптимизации и смены процесса, необходимо тщательно контролировать один из его важнейших показателей — примеси. Выделение, описание и контроль примесей в фармацевтических субстанциях рассматриваются в настоящее время с большим вниманием, основываясь на национальных и международных руководствах. В первой части этой статьи, авторы рассматривают различные виды и источники примесей на конкретных примерах.

Определение и источники примесей
Загрязненная субстанция может быть определена как представляющая интерес субстанция, имеющая примесь или вкрапления, полученные извне, посторонней или, как правило, недоброкачественной субстанции. Наибольшие затраты, с финансовой точки зрения, при подготовке фармацевтической субстанции приходятся на её заключительный этап. Выпуск готовой продукции, её физические характеристики и химическая чистота имеют большое значение в производстве фармацевтических субстанций, в том числе, в разработке лекарственной формы и производстве готового лекарственного препарата. Процессы управления подготовкой фармацевтической субстанции и лекарственного препарата должна быть предоставлены в FDA, как часть заявки на новый препарат. Если производство партии не соответствует необходимым требованиям спецификации в отношении чистоты и примесей, то производитель должен попытаться улучшить материалы путем доработки методик, наиболее дорогостоящих, поскольку они расходуют фармацевтическую субстанцию и ресурсы, а также предотвратить подготовку других партий фармацевтической субстанции с подобными несоответствиями. Источники и виды примесей можно проиллюстрировать на примере общей схемы процесса производства препаратов. Как видно на Рисунке 1, формирование примесей сопряжено с каждым этапом производства.


Рисунок 1: Схематическое представление путей возникновения примеси в ФС и готовом препарате. DMF — досье на лекарственный препарат.

Одним словом, любой материал, который может повлиять на чистоту ФС или готового лекарственного препарата, считается примесью. Примеси возникают из различных источников, которые обычно включают в себя:

— сам исходный (е) материал (ы);
— промежуточные продукты (интермедиаты);
— предконечные промежуточные продукты;
— побочные продукты (субпродукты);
— продукты преобразования (трансформации);
— продукты взаимодействия;
— сопутствующие продукты;
— продукты распада;
— таутомеры

Рассмотрим каждый из них подробнее.

Исходный материал (ы)
Контроль примесей в исходных материалах, используемых для производства ФС, давно требуется регулирующими органами (1). Исходные материалы ФС — это необработанные материалы, промежуточные продукты или ФС, которые используются для производства других ФС и те, которые включаются в состав в качестве важного структурного элемента. Исходные материалы ФС обычно описываются химическими свойствами и структурой (2). Проект руководства FDA: Лекарственная субстанция: химия и информация производственного контроля, отражает важность того, что исходные материалы должны быть отобраны и проверены так, чтобы любые возможные будущие изменения в качестве исходного материала незначительно влияли на безопасность, подлинность, чистоту и качество фармацевтической субстанции (3). Исходя из принципов, изложенных в настоящем проекте руководства FDA и руководстве ICH, для понимания процесса и контроля потенциального неблагоприятного воздействия на качество производимой фармацевтической субстанции, может быть предложена следующий система или подход для выбора исходных материалов:

  • Для определения качества исходного материала используются соответствующие дискриминационные методы.
  • Спецификации соответствуют для обеспечения качества ФС.
  • Влияние качества исходного материала на качество ФС изучено и контролируется.
  • Исходный материал является коммерчески доступным и включается в новую лекарственную субстанцию в качестве важного структурного элемента.
  • Исходный материал охарактеризован, а стабильность хорошо изучена.
  • Исходным материалом является соединение, чье название, химическая структура, химические и физические характеристики и свойства, а также профиль примесей четко определены в химической литературе (4).

Поскольку исходные материалы потенциально влияют на качество ФС к ним предъявляют более строгие требования на основании близости синтеза ФС исходного материала к синтезу конечного ФС. Например, фторнитробензол является основным исходным материалом для ФС оланзапина. Если примесь 2-4-дифторнитробензола присутствует в основном исходном материале, аналогично она будет преобразована при указанных условиях в 8-фтор-оланзапин — нефармакопейную примесь (методика фармакопеи США, относительное время удерживания [RRT] 1,07). 2,4-дифторнитробензол переносится вместе с фторнитробензолом, в следствии схожести соединений, вплоть до финальной стадии.
В другом примере, N-[6-(4-фенилбутокси)гексил)]бензолметанамин (см. Рисунок 2) является исходным материалом для селективного агониста 2-адренорецепторов пролонгированного действия сальметерола. Препарат используется в клинике в качестве ингаляционного бронходилататора для лечения астмы и хронического бронхита (5, 6).

Рисунок 2: Реакционная схема сальметерола и примесей. EP — Европейская Фармакопея. NaH — гидрид натрия. TBAB — тетра-n-бутиламмониябромид. DMSO — диметилсульфоксид. NABH4 — борогидрид натрия. Pd/C — палладий на углероде (прим. переводчика: форма палладия, используемая в синтезе в качестве катализатора. В этой форме палладий распределен на слое мелкодисперсного углерода. Таким образом повышается площадь взаимодействия с катализатором и увеличивается реакционность катализа).

В случае сальметерола, 4-фенилбутанол реагирует с 1,6-дибромгексаном, что дает Промежуточный продукт 1, который, в свою очередь реагирует с бензиламином в присутствии диметилсульфоксида и триэтиламина с получением N-[6-(4-фенилбутокси)гексил)]бензолметанамина, исходного материала для сальметерола (см. Рисунок 2). Соединение 4-фенилбутанол является коммерчески доступным, а получают его из бензола и янтарного ангидрида (7-11). Если бензол имеет следовые количества толуола, то толуол преобразуется в 4-(4-метил)-1-бутанол. Соединение 4-(4-метил)-1-бутанол присутствует в 4-фенилбутаноле в качестве примеси исходного материала, которая подвергается дальнейшей реакции, по аналогии с 4-фенилбутанолом, что приводит к образованию примеси метилсальметерола (см. Рисунок 2). Аналогично, присутствие 2-фенилэтанола, 3-фенил-1-гидроксипропана и 4-фенил-2-гидроксибутана в 4-фенилбутаноле дадут известные примеси сальметерола В, С и Е, соответственно.
Аналогично, 6-окси и дихлор примеси, если они присутствуют в исходном материале ципрофлоксацина, то будут преобразованы в примесь F по Европейской Фармакопее и нефармакопейные примеси (хлорципрофлоксацин) RRT = 2,1.

Промежуточные продукты:
Органические соединения, образующиеся в процессе синтеза ФС, называются промежуточными продуктами. Соединение в синтетической цепи до получения конечного желаемого соединения называется предконечным промежуточным продуктом.

Примеси в результате перегруппировки.
Разработка практических путей синтеза с большим выходом конечного продукта при коротких этапах или при одно- или двух-реакторных реакциях, как правило, включает в себя формирование промежуточных продуктов перегруппировки, что в конечном счете дает необходимый конечный продукт.
Например, циклизация бромнитростирена в ФС ропинирол включает в себя перегруппировку промежуточного циклического иона, что дает в результате индольное кольцо с образованием гидроксамового эфира и хлороксимацетата в качестве примесей.

Примеси в результате локальных (in situ) реакций.
Достижения в области синтетической химии позволяют осуществлять несколько этапов реакции всего в одном или двух реакторах без необходимости выделения промежуточных продуктов. Недостатком таких реакций является образование неожиданных и многочисленных примесей, поскольку промежуточные продукты и реагенты не изолируются.
Например, алкилирование ключевого исходного материала (S)-2-аминобутирамида для ФС леветирацетама с хлорбутирилхлоридом с использованием гидроксида калия в присутствии тетра-н-бутиламмония бромида дает промежуточный продукт, который в конечном итоге циклизуется в леветирацетам. Этот промежуточный продукт, однако, присутствует в конечном продукте, как Примесь А по Фарм. США.

Нереакционноспособные промежуточные продукты.
Нереакционноспособные промежуточные продукты это примеси, которые образуются на некоторой промежуточной стадии реакции в результате взаимодействия реагентов, используемых на последующих этапах в следствии переноса. Такие примеси остаются неактивными на более поздних стадиях.
Например, 4-фенилбутанол является основным исходным сырьем для синтеза промежуточных продуктов 1 и 2 для сальметерола (см. Рисунок 2). Промежуточный продукт 1 реагирует с 4-фенилбутанолом в присутствии гидрида натрия и толуола с получением Соединения 1, которое представляет собой нереакционноспособную примесь на дальнейших этапах. Промежуточный продукт 2 реагирует со следовыми количествами промежуточного продукта 1 и в тех же условиях приводит к образованию Соединения 2 (см. Рисунок 2).

Рисунок 3: Линезолид (например, класс оксазолидинонов) и примесь-таутомер динатрия пеметрекседа. EP — Европейская Фармакопея. RRT — относительно время удерживания.

Реакционноспособные промежуточные продукты.
Реакционноспособные промежуточные продукты, как следует из названия, являются побочными продуктами или примесями в результате промежуточных стадий реакции, которые могут вступать во взаимодействие с реагентами или катализаторами, используемыми на более поздних стадиях. Они переходят на каждый этап вплоть до конечной ФС, как реакционноспособные промежуточные продукты.
В процессе разработки сальметерола была обнаружена неизвестная примесь с RRT = 2,08 на уровне 0,11 %, а позднее после выделения идентифицирована как Соединение 3 (см. Рисунок 2). Примесь, преобразующаяся в конечной ФС благодаря присутствию N-бензил-6-(4-циклогексилбутокси)гексан-1-амина в промежуточный продукт 2, приводит к примеси сальметеролциклогексил (12).
Реакционноспособный промежуточный продукт N-бензил-4-фенилбутан-1-амин присутствует в промежуточном продукте 2 (см. Рисунок 2). Он образуется в результате реакции 4-фенилбутанола с бензиламином и конкурирует с промежуточным продуктом 2 в образовании Соединения 4 (см. Рисунок 2) на всех стадиях реакции.

Так, например, основными проблемами, с которыми столкнулись при разработке пути олефинирования ФС апрепитанта, была последующая реакция промежуточного продукта винилового эфира с диметилтитаноценом с формированием этиловой примеси (13).

Примеси бис-соединения.
Образование новых или неизвестных примесей может произойти при масштабирование процесса даже при успешном его прохождении в меньших масштабах. Изучение молекулярной массы таких примесей часто показывает, что соединение удвоило массу, а именно сформировалось на этом этапе реакции. Такие димерные производные называют примеси бис-соединения. Две примеси бис-соединения, образующиеся на промежуточных и конечных этапах синтеза линезолида, будут рассмотрены в третьей части этой статьи.

Побочные продукты
В синтетической органической химии получение одного 100 % чистого конечного продукта явление достаточно редкое. Это происходит из-за преобразований основного вещества в побочные продукты, которые могут образовываться в результате различных побочных реакций, таких как неполные реакции, продолжение реакции, изомеризация или нежелательные реакции между исходными материалами, промежуточными продуктами, химическими реагентами или катализаторами. Например, в массовом производстве парацетамола, может образоваться как побочный продукт диацетилированный парацетамол (14).

Рисунок 4. Реакции пропиональдегида с маланонитрилом. CAS — Химическая реферативная служба, No. — номер и NA — не применимо. Условия: (a) с пиперидином в пиридине, нагревание (Лит. ист. 27); (b) с пиперидином в пиридине, нагревание, циклизация (Лит. ист. 28); (c) с пиперидином, 1,4-диоксаном (Лит. ист. 29–30); (d) с [C4DABCO][BF4] в воде, Время = 0,0166667 ч, T = 20 °C, конденсация Кнёвенагеля (Knoevenagel condensation) или с алюминия оксидом в дихлорметане, T= 20 °C, конденсация Кнёвенагеля альдольная конденсация (Лит. ист. 31–33).; и с морфолином в этаноле, T = 20 °C, конденсация Кнёвенагеля (Лит. ист. 34–37).

Например, при перегруппировке Кляйзена арилпропаргил эфира в диэтиланилин при повышенных температурах формирование желаемого хроман продукта сопровождается генерацией побочных фуранов с последовательным увеличением их количества (15).
Несколько похожий случай наблюдается на заключительном этапе в синтезе ропинирола. Реакция между прекурсором ропинирола 4-(2-бромэтил)-13-дигидро-2Н-индол-2-оном и ди-n-пропил-амином в воде дает ропинирол с достаточно низким выходом (57 %) и побочные продукты, среди которых в качестве основного выступает стирол (38 %) (16).

Другой пример, тиофены важные гетероциклические соединения, которые широко используются в качестве строительных блоков для большого количества агрохимикатов и фармацевтических субстанций (17). Синтез 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрила достигается путем взаимодействия смеси серы, пропиональдегида, малононитрила и диметилформамида с использованием триэтиламина (18-26).
Реакция пропиональдегида с малононитрилом и серой приводит к образованию двух неизвестных примесей (до 7 %), которые были выделены и подтверждены с помощью 1Н-ЯМР (ядерно-магнитнорезонансной спектроскопии), корреляционной спектроскопии, спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера и однолучевой рентгенокристаллографии и оказались Примесью 1 (см. Рисунки 4 и 5). В дальнейшем было установлено, что эти примеси вступают в реакцию с 2-фторнитробензолом и дают последующие примеси, которые контролируют путем очистки на соответствующих этапах.

Рисунок 5: Реакционная схема примесей оланзапина. DMF — диметилформамид. TEA — триэтиламин. Addn — прибавление (увеличение). RT — комнатная температура. CAS — Химическая реферативная служба, No. — номер и NA — не применимо.

Примесь 1 (см. Рисунок 5) представляет собой новое трикарбонитрил бициклическое соединение, и на момент написания этой статьи, не было найдено в литературе. Для этой примеси были спрогнозированы некоторые физико-химические свойства на основании её структуры с использованием ПО OSIRIS Property Explorer, так cLogP составил 0,65, сродство к лекарственным препаратам составило 4,04, а общая оценка как лекарственного препарата составила 0,45. Анализ взаимосвязи структура-активность, количественной взаимосвязи структура-активность, а также моделирование с другими гетероциклическими молекулами модифицированными органическими/неорганическими составляющими показал, что примесь могла бы проявлять некоторую биологическую активность. Молекулярное моделирование Примеси 1 для специфических и неспецифических целей (например, связывание с ДНК, ингибирование фермента, противоопухолевая эффективность) основано на знании молекулярных свойств, таких как активность функциональных групп, молекулярная геометрия и электронная структура, а также на основании каталогизированной информации для аналогичных молекул. Соединение 2,6-диамино-7-этил-8-метилбицикло[2.2.2]окта-2,5-диен-1,3,5-трикарбонитрил может быть соединенно с активным или неактивным пептидом для проверки его биологической активности в качестве пролекарства или истинного лекарства. Также может быть рассмотрено его потенциальное терапевтическое и профилактическое действие в качестве противомалярийного препарата, антимитотика и противоопухолевого агента. Это бициклическое соединение может быть использовано только в качестве монотерапии или в комбинации с любой органической или неорганической солью в химиотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами после испытания in vivo и in vitro.

Продукты трансформации
Под продуктами трансформации подразумеваются теоретические и нетеоретические продукты, получаемые в ходе реакции. Они могут быть синтетическими производными побочных продуктов и тесно связаны с ними.

Рисунок 6: Схема образования хлор-примеси сальметерола. HPLC — высоко-эффективная жидкостная хроматография. MDC — метилендихлорид; AlCl3 — алюминия хлорид.

Реакцией, в которой происходит трансформация продуктов, является формирование хлорацетил производного салицилового альдегида в реакции ацилирования салицилового альдегида с бромацетилбромидом с использованием метилендихлорида (MDC) и алюминия хлорида (AlCl3). Механистически формирование хлорацетил производного с использованием бромацетил бромида не ожидается, но гипотетически это может произойти в виде реакции трансформации в следствии обмена галогеном. В ходе ацилирования Фриделя-Крафта с кислотой Льюиса AlCl3 в метилендихлориде кислота Льюиса образует ионизированный комплекс [Cl-AlCl2-Br], который в конечном итоге подвергается обмену галогеном с ионом бромацилия с получением хлорацетил производного. Формирование этой примеси в реакции достигает 7-20 % и является неконтролируемой примесью в процессе производства. Тем не менее, эта примесь не влияет на чистоту окончательной фармацевтической субстанции, потому что реакция трансформированной примеси с продуктом 2 (см. Рисунок 6, часть I) образует целевой продукт сальметерол. Наличие хлорсодержащей примеси также было подтверждено экспериментально (см. Рисунок 6, Часть II).

Продукты взаимодействия
Термин продукты взаимодействия подразумевает преднамеренное или непреднамеренное взаимодействие двух или более промежуточных продуктов/соединений с различными химическими веществами. Продукт взаимодействия является несколько более комплексным нежели побочные продукты и продукты трансформации. Обычно встречаются два вида продуктов взаимодействия это взаимодействие лекарственное вещество-вспомогательное вещество и взаимодействие лекарственное вещество-контейнер/укупорочный материал.

Сопутствующие продукты
Термин сопутствующие продукты означает, что примесь имеет структуру подобную фармацевтической субстанции и, возможно, обладает сходной биологической активностью. Это структурное сходство само по себе, однако, не дает никаких гарантий подобной активности. Пример сопутствующего продукта — 8-фтороланзапин.

Продукты распада
Примеси, образующиеся при разложении или распаде конечного продукта в процессе производства нерасфасованного лекарственного препарата, называются продуктами распада. Этот термин включает также продукты деградации в результате хранения, приготовления лекарственной формы или старения. В частях II и III этой статьи речь пойдет о видах и источниках продуктов распада более подробно.

Таутомерные примеси
Таутомеры представляют собой полностью взаимообратимые конституционные изомеры, которые сосуществуют в равновесии. Для ФС или лекарственных молекул, которые обладают таутомерией, наблюдается путаница в определении двух таутомерных форм. Если таутомер является термодинамически стабильным и является основной формой, другие таутомеры следует рассматривать в качестве примеси или просто называть таутомером ФС или лекарственной молекулы. Насколько известно автору в литературе не встречается информации связанной с выделением, синтезом или характеризацией таутомерных примесей в конечной ФС.

Линезолид применяют для лечения внутрибольничных инфекций, вызываемых грам-положительными бактериями. Оксазолидиноны обладают уникальным механизмом ингибирования синтеза бактериального белка (38-39). Линезолид имеет N-ацетил группы (-NH-CO-CH3) и как следствие лактам-лактимную таутомерию, которая может возникать в процессе синтеза, но также может оставаться в стабильном состоянии. Существует потребность в разработке эффективной аналитической методики идентификации обоих таутомеров.

Ключевым исходным материалом пеметрекседа является динатрия 2,4-диамино-6-гидрокси-пиримидин имеющий кето-енольные формы, встречающиеся в различных соотношениях, которые впоследствии преобразуют в конечный лекарственный препарат с помощью известного синтеза (см. Рисунок 3).

Таутомеры отличаются своей кинетической и термодинамической стабильностью, что затрудняет возможность их определения, не смотря на то, что они могут быть разделены, выделены или проанализированы. Учитывая это, использование термина Примесь для таутомеров в конечной ФС/части препарата, возможно станет важным вопросом для обсуждения в ближайшем будущем.

Заключение
Часть I этой статьи описывает происхождение и классификацию примесей, а также показывает перспективу примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Профиль примесей фармацевтической субстанции постепенно приобретает значимую роль в обеспечении качества лекарственных препаратов. Независимо от класса примесей их идентификация и адекватный контроль являются сложнейшей задачей для химиков, которые разрабатывают процесс синтеза. Поскольку не существует двух одинаковых препаратов, не существует и двух путей разработки. Каждый кандидат в лекарственный препарат представляет собой совершенно иную проблему с точки зрения примесей, а создание эффективных способов выделения и контроля примесей является ключевой задачей в процессе разработки.
В части II данной статьи, будут обсуждаться хиральные и полиморфные примеси. В части III, будут обсуждаться генотоксические примеси и их стабильность.

Оставайтесь с нами и следите за появлением других частей цикла (от переводчиков ;))!

Литература
1. FDA, Guideline for Submitting Supportive Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances (Rockville, MD, Feb. 1987).
2. ICH, Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, Step 5 (Nov. 2000).
3. FDA, Draft Guidance for Industry: Drug Substance: Chemistry Manufacturing and Controls Information (Rockville, MD, Jan. 2004).
4. T. Cupps et al., Pharm. Technol. 27 (2), 34–52 (2003).
5. M. Johnson, Med. Res. Rev. 15 (3), 225–257 (1995).
6. A.T. Nials et al., Am. Rev. Resp. Dis. 149, A481 (1995).
7. Y Kawakami et al., Eur. J. Med. Chem. 31 ( 9), 683–692 (1996).
8. N.O. Mahmoodi and M. Jazayri, Syn. Comm.31 (10), 1467–1476 (2001).
9. M. Islam et al., Acta Poloniae Pharm. Drug Res., 65 (4) 441–447 (2008).
10. K.T. Chapman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (7), 803–806 (1996).
11. A.A. Siddiqui et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (3), 1023–1026 (2011).
12. B. Venkatasubbaiah et al., Scientia Pharm. 77, 579–587 (2009) .
13. J.J. Hale et al., J. Med. Chem. 41 (1), 4607–4614 (1998).
14. K.M. Alsante, Amer. Pharm. Rev. 4 (1) 70–78 (2001).
15. J. Zsindely et al., Helv. Chim. Acta 51, 1510 (1968).
16. J.D. Hayler et al., Org. Process Res. Dev. 2 (1), 3–9 (1998).
17. J. Swanston, «Thiophene» in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2006).
18. Tel-Aviv University, «Novel Psychotropic Agents Having Glutamate NMDA Activity,» WIPO Patent WO2008/50341, May 2008.
19. Watson Pharmaceuticals, «2-Methyl-thieno-benzodiazepine Process,» WIPO Patent WO2004/94390, Nov. 2004.
20. Shastri et al., «Process for Producing Pure Form of 2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-10H-Thieno[2,3-b] [1,5]Benzodiazepine,» US Patent 2009/5556, Jan. 2009.
21. Eli Lilly, «Process for Preparing 2-Methyl-thieno-benzodiazepine» US Patent 6008216, Dec. 1999.
22. Lilly Industries, «2-Methyl-thieno-benzodiazepine,» US Patent 5229382, July 1993.
23. Eli Lilly, «2-Methyl-thieno-benzodiazepine,» US Patent 5605897, Feb. 1997.
24. X He et al., J. Pharm. Sci. 90 (3) 371–388 (2001).
25. V.P. Shevchenko, Russian J. Bioorg. Chem. 31 (4), 378–382 (2005).
26. V.P. Shevchenko, Bioorganicheskaya Khimiya 31 (4) 420–424 (2005).
27. J.C. Dunham et al., Synthesis, 4, 680–686 (2006).
28. A.H. Elgandour et al., Indian J. Chem. Sec. B: 36 (1) 79–82 (1997).
29. R. Mariella and A. Roth, J. Org. Chem. 22 (9), 1130 (1957).
30. Hart and Freeman, Chemistry and Industry, p. 332 (1963).
31. Da-Zhen Xu et al., Green Chem. 12 (3) 514–517 (2010).
32. H.C. Brown and M.V. Rangaishenvi, J. Heterocycl. Chem. 27 (1), 1–12 (1990).
33. S. Fioravanati, Synlett. (6), 1083–1085 (2004).
34. V.D. Dayachenko, J. Gen. Chem. 74 (7), 1135–1136 (2004).
35. Zhurnal Obshchei Khimii 74 (7), 1227–1228 (2004).
36. V.D. Dayachenko and A.N. Chernega, Russian J. Org. Chem. 42 (4), 567–576 (2006).
37. Zhurnal Organicheskoi Khimii 42 (4), 585–593 (2006).
38. D.L.K. Marotti et al., AntiMicrob. Agents Chemother. 41 (10), 2132–2136 (1997).
39. E.Z. Gray et al., Expert Opin. Investig. Drugs 6 (2), 151–158 (1997).

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 1 030
Поделитесь с коллегами:

Оставьте комментарий