Валидация очистки. Токсикологическая оценка АФИ.

В правилах GMP EC пересмотрен подход к валидации очистки.

Целью данного пересмотра было усовершенствование методов направленных на исключение риска перекрестной контаминации в производстве разных лекарственных средств с использованием одного и того же оборудования. Новшеством является обязательное требование проводить токсикологическую оценку выпускаемых лекарственных средств. В качестве детального руководства по проведению токсикологической оценки рекомендовано использовать «Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities».

Поменялся подход к перечню лекарственных средств, требующих использования отдельного производства и/или отдельного оборудования. Теперь наличие отдельного производства требуется когда:

1) нельзя адекватно управлять и контролировать производство оперативными и/или техническими способами;

2) производство лекарственных средств, научные данные для которых не определяют пороговых значений (например, имеющие аллергический потенциал вещества, которые сильно сенсибилизируют, такие как бета-лактамы);

3) производство лекарственных средств для которых пороговые значения (полученные из токсикологической оценки) находятся ниже уровня обнаружения.

В новой редакции исчезла неопределенность связанная с требованием отдельного производства для «определенной другой продукции», к которой ранее относили представителей некоторых фармакологических групп (антибиотики, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарства), но при этом отсутствовал конкретный список наименований таких лекарственных средств, а был только термин «определенные».

Для доказательства возможности производить такое «определенное» лекарственное средство на общем оборудовании, необходимо выполнить следующие действия:

1) провести токсикологическую оценку, определив пороговое значение;

2) доказать возможность обнаружения полученного порогового значения (валидация аналитической методики);

3) доказать возможность очистки оборудования (валидация очистки).

Руководство «Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities» снимает еще одну неопределенность, связанную с выбором критерия по допустимому содержанию действующего вещества на поверхности очищенного оборудования. Теперь такие критерии (рекомендуемые PI 006) как не более 0,1% минимальной терапевтической дозы одного препарата в максимальной суточной дозе другого и не более 10 ppm, считаются недостаточно объективными, поскольку не учитывают фармакологических и токсикологических данных.

В качестве научно обоснованного критерия, предложено использовать рассчитанное значение предельного количества действующего вещества, которое можно принимать каждый день в течении жизни и которое вряд ли вызовет неблагоприятные последствия для человека (PDE). При расчете данного критерия используется значение NOEL (если значение NOEL неизвестно, то допускается применять значение LOEL).

Когда данные изменения будут официально утверждены в GMP ЕС, следует ожидать таких же изменений и в отечественной Настанове.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Поделитесь с коллегами:

28 комментариев к “Валидация очистки. Токсикологическая оценка АФИ.

  1. Вопрос, при расчете NOEL  для инъекционных препаратов LD50 необходимо брать для IV или можно для орального LD50?

    • В MSDS производителя нашел таблицу по токсичности… с LD50 все понятно. а вот что это за показатель Highest nonlethal dose? и как его соотнести с NOEL (если он вообще имеет отношение к нему)? По формуле NOEL = LD50 * эмпирический фактор  не получается

      Type Route Species Dose
      Highest nonlethal dose IV Mice, rats, and dogs 1 mg/kg
      LD50 IV Dog 2 mg/kg
  2. Дорогие коллеги, подскажите, пожалуйста, при расчете PDE что взять, если известна только:

    • Acute oral LD rat — 5000 mg/kg
    • Subacute oral NOAEL monkey -5 mg/kg (25 недель)
    • Subacute oral Rat — 10 mg/kg (10 недель)

    ????

      • Антон, спасибо!

        Конечно, читала. К сожалению, я не токсиколог и чтобы разобраться пришлось почитать еще. Выяснила, что, например, разницы между NOEL и NOAEL нет, это одно и тоже. К тому же было не сразу ясно, что LD без индекса — это летальная доза, которая для расчета PDE не используется. Выяснила, что LD бывают с разными индексами. Тем более увидела впервые в MSDS LD без индекса, ранее встречалось LD50 всегда. В итоге для расчета PDE взяла подострую токсичность NOAEL посчитала для крыс и обезьян, получился показатель PDE для обезьян меньше, взяла его в работу. Не совсем ясна острая и подострая токсичность, а вернее, что брать в расчет когда в MSDS указана только острая токсичность LD50. Но почитав дополнительно, поняла, что если есть подострая то это NOEL или NOAEL, то брать ее, если нет подострой, а есть только острая, то брать LD50. Таким образом, с LOEL еще не встречалась.

        • Lessie, а Вы молодец! Разбираетесь постепенно!

          Я тоже не токсиколог. В принципе, чтобы более конкретно ответить на связанные вопросы надо быть либо предметным специалистом, либо глубоко «вариться» в теме. Что не про меня. Я интересуюсь этим вопросом, но глубоко вникнуть не хватает времени.

          На счет NOEL и NOAEL я тоже встречал, кажется в презентации EMA, что это одно и то же, а в других источниках, что нет, вот здесь примерчик.

          Учитывая подходы GMP, я бы на вашем месте в случае сомнений для расчета брал меньшее значение, как худший вариант. По крайней мере, к вам не будет претензий в плане, почему не взяли меньшее значение и обоснуйте, почему взяли большее.

  3. Добрый день!

    Коллеги, подскажите в выборе «наихудшего случая». Выбирая «наихудший случай», руководствуемся следующими приоритетами:

    • растворимость субстанции
    • трудность в очистке ЛП
    • кол-во серий в кампании

    Теперь когда приоритетом становится токсичность ЛП, означает ли это, что валидацию очистки нужно проводить как после «наихудшего случая» по параметрам приведенным выше (даже если ЛП не особо токсичен), так и после ЛП, у которого высокая токсичность, но к примеру — продукт легкоотмываемый, растворимость высокая. Должны ли быть проведены обе валидации или все-таки можно выбрать один «наихудший вариант»? Заранее благодарю.

  4. Добрый день! Подскажите, пожалуйста. Теперь, перед тем, как провести валидацию очистки, необходимо провести токсикологическую оценку всех ЛС (в данном случае антибиотиков), выпускаемых на предприятии, а если проводить ее некому (нет соответствующих токсикологических знаний и навыков проведения данной оценки), то заказать. Не подскажите, к кому обращаться? Какие организации / лаборатории могут заниматься этими услугами?

  5. Добрый день! Запуталась со значением LDD? Например, препарат с дозировкой 5 мг действующего вещества в таблетке, таблетка массой 100 мг, максимальная суточная доза 20 мг, т.е. 4 таблетки. Так вот вопрос: LDD равен 20 мг или же 400 мг?

    • Natalya, добрый вечер!

      Максимальная суточная дозировка вашего лекарственного препарата — 20 мг (по АФИ). Следовательно, ваша LDD20 мг.

  6. Добрый день.

    При прохождении лицензионной проверки получили замечание, что не осуществляется оценка остаточных количеств вспомогательных веществ, которые входят в состав стерильных ЛС. Допустимые количества начали определят по принципу токсикологической оценки. Столкнулись со следующим:

    1. Есть информация касательно LD50 для внутри для внутрибрюшного введения, а необходимо для внутривенного. Данные по биодоступности отсутствуют. Как можно определить LD50 для в/в метода введения?

    2. В состав ЛС, в качестве вспомогательного вещества, входит натрия гидроксид или кислота хлористоводородная в небольших количествах (для доведения рН). По какому принципу осуществлять расчет допустимых остаточных количеств указанных веществ? Также расчет МАС на основе токсикологической оценки???

  7. Здравствуйте!
    подскажите, что такое эмпирический фактор и почему он равен 0,0005?
    есть ли нормативное обоснование этому?
    по фактору F1, где найти значения для других животных? (норм.документ)
    по поводу факторов F2-F5, значения для них выбираем сами?

    PS. данное руководство уже утверждено 20.11.14

    • Добрый день.

      0,0005 — постоянная, взятая из крупной токсикологической базы данных. Фактор перевода токсичности, рассчитанный на человека и выведенный из модели опыта на животных Лейтоном.

      Для факторов — смотрите пост s ch — там все подробно расписал он.

      Утверждено да, но введено в действие 01.06.2015.

      • Если подробнее, то факторы неопределенности Вы сами подбираете и устанавливаете значения исходя, в основном, из доклинических исследованиях на животных. Обычно, этого достаточно, чтобы рассчитать NOEL, PDE, MAC. Трудность может возникнуть в определении острой токсичности препарата (а, соответственно, — LD50), если АФИ плохо растворима или доза препарата лимитирована объемом введения.

  8. В качестве возможного ответа на Ваши вопросы (или появления новых вопросов), предлагаю совместно попробовать рассчитать МАС новым методом на конкретном примере. Я тогда ниже привожу свою версию расчета новым методом, а Вы, если что, корректируйте.

    Набираю в гугле запрос на термин «таблетки». После ряда ссылок на определение термина «таблетки», первым появляется название следующего препарата: Лизиноприл-Ратиофарм, табл. 10 мг №30. Ну вот для этого препарата и попробую провести расчет.

    Состав препарата:

    Лизиноприл 5 мг
    Прочие ингредиенты: маннит, кальция гидрофосфат дигидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

    Действующим веществом является лизиноприл.

    PDE = (NOEL * WA)/(F1 * F2 * F3 * F4 * F5)

    NOEL = LD50 * эмпирический фактор

    эмпирический фактор — 0,0005

    Поиск LD50 для лизиноприла провожу в следующем справочнике: http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp

    К сожалению, ссылка на полученный результат не хранится долго, но в этом справочнике по запрашиваемому веществу выдается таблица со значениями LD50 (как правило по разным животным: мыши, крысы, кролики и др.).

    Из предложенной для лизиноприла таблицы, выбрал LD50 равное 9100 мг/кг (перорально на мышах).

    NOEL = 9100 * 0,0005 = 4,55 (мг/кг).

    F1 — фактор экстраполяции между видами (в случае мышей, равен 12).
    F2 — 10 (учитывает изменчивость между людьми).
    F3 — 10 (учитывает короткий срок исследования токсичности)
    F4 — от 1 до 10 (учитывает особую токсичность веществ) в нашем случае принимаю равным 1 (посчитав, что лизиноприл не обладает особой токсичностью).
    F5 — от 1 до 10 (используется равным 10, если данных по NOEL нет), принимаю равным 1.
    WA — средний вес (50 кг)

    PDE = (4,55 * 50)/(12 * 10 * 10 * 1 * 1)=0,189 (мг)

    МАС = PDE * BS / LDD

    MAC — максимальное количество лизиноприла, которое допустимо перенести в серию следующего препарата (мг);
    BS — минимальный размер серии следующего препарата (кг, л, мг, мл или дозы);
    LDD — максимальный суточный прием следующего препарата (кг, л, мг, мл или дозы).

    Допустим что: BS = 50 кг (50000 г), а LDD = 500 г.

    МАС = 0,189 * 50000/500 = 18,9 (мг)

    А теперь сравню с «классическим» расчетом МАС, исходя из терапевтической дозы:

    МAC = TD * BS * SF/LDD = 2,2 * 50000/1000/500 = 0,22 (мг), где

    TD = 2,5 мг (минимальная терапевтическая доза лизиноприла);
    BS = 50 кг;
    LDD = 500 г;
    SF = 1/1000 (коэффициент безопасности при пероральном приеме).

    • Здравствуйте.

      Думаю, многим будет интересно посмотреть при валидации очистки Ваши расчеты.

    • Скажите пожалуйста наименование документа, из которого вы взяли следующее:

      PDE = (NOEL * WA)/(F1 * F2 * F3 * F4 * F5)

      NOEL = LD50 * эмпирический фактор

      эмпирический фактор — 0,0005,

      а именно про то что можно вместо NOEL использовать ld50 и про значение эмпирического фактора.

      • Natalya, добрый день.

        Формулы расчета, в том числе PDE, можно посмотреть в документах «ICH Q3C (R6) (Appendix 3)» и «VICH GL 18(R)»

        При расчете PDE, вместо NOEL можно использовать LOEL (с учетом фактора неопределенности F5).

        0,0005 — постоянная, взятая из крупной токсикологической базы данных. Фактор перевода токсичности, рассчитанный на человека и выведенный из модели опыта на животных Лейтоном.

        С введением этого руководства, расчет допустимого остатка ЛП, основываясь только на минимальной суточной дозировке ЛП, считается недостаточно объективным, поскольку не учитывает фармакологических и токсикологических данных. Поэтому, необходимо производить расчет через LD50.

          • Антон Мымриков, доброго времени суток!

            Да, согласен с Вами, это хорошая идея. Но, на написание хорошей статьи потребуется время. Как буду более менее загружен, я постараюсь заняться этим.

            p.s. Изображение под названием статьи мне очень понравилось.

            • Рад что Вам понравилось изображение и у Вас есть вдохновение написать статью!
              У меня также возникла идея сделать он-лайн калькулятор для расчета этих показателей, возможно, в соавторстве с Вами, если будет интересно.

              Никнейм s ch — это Ваш или Вы никак не связаны с автором?

              Если потребуется помощь в оформлении статьи пишите на общий мейл: info@pharm-community.com, помогу по проблемным вопросам.

              • Антон, идея интересная, правда, я в компьютерной технологии дилетант и не представляю даже, как такое можно с делать 🙂

                Насчет s ch — это другой автор, это не я.

                Хорошо, понял Вас, спасибо!

              • На счет калькулятора — есть множество вопросов, в которых методологию лучше спросить у знающего человека и реализовать саму логику обсчета, чем сидеть и разбираться N-е количество дней/недель. Если будет интересно поработать совместно по этому вопросу напишите на указанный мейл для связи.

    • Почему вы коэффициент F5 считаете равным 1, если NOEL неизвестен? Вы же вместо него берете LD50

      • F5 я принял равным 1, поскольку решил, что знаю NOEL (из LD50 и коэффициента Лейтона). Но конечно этот подход не особо научный.

        Проводить токсикологическую оценку на основе LD50 не корректно, поскольку LD50 характеризует острую токсичность, а нам актуальна хроническая токсичность.

  9. Доброго времени суток. Что касается новой формулы для расчета PDE: насколько я понимаю значение PDE эквивалентно MACO? Я сравнил значение MACO и PDE для одного и того же препарата и вот что выяснилось: что значение PDE рассчитанное по новой формуле получилось настолько низким, что методика ВЭЖХ, например, не способна определить это значение! PDE получилось ниже чем MACO аж на 3 порядка. И еще возник один вопрос: для расчета PDE необходимо значение NOEL, которое проблематично найти для конкретного препарата, например в отчете по доклинике это значение зачастую не определяется, а определяется LD50 ГЛФ. Вопрос как правильно перейти от LD50 ГЛФ к NOEL, и можно ли перейти к NOEL через LD50 АФС и насколько это будет правильно? Заранее благодарю

    • Добрый день.

      Почему Вы решили, что PDE эквивалентно MAC? PDE — доза АФИ (ежедневная, не вызывающая негативного воздействия), MAC же показывает max допустимый перенос остатка препарата Х в препарат Х1. PDE и должен иметь совершенно другой порядок от MAC.

      Вы в правильном направлении, для определения NOEL умножьте LD50 на фактор токсичности 0,0005.