Зачем валидировать время хранения в неочищенном состоянии?

Время хранения в неочищенном состоянии является важным, но часто забываемым аспектом валидации очистки. В ходе процесса очистки это время должно быть валидировано, тщательно задокументировано и подтверждено данными. В этой статье обсуждаются нормативные требования и ожидаемые результаты в отношении валидации этого времени. Кроме того, в ней рассматривается как планировать, устанавливать и валидировать подходящее время такого хранения.

Что представляет собой время хранения в неочищенном состоянии и почему оно важно?

Хранение в неочищенном состоянии определяют как время с момента окончания использования оборудования и до момента начала его очистки. Цель валидации этого времени заключается в получении доказательств того, что потенциальный период времени бездействия оборудования до момента очистки, а также возникающие условия его хранения в таком состоянии не создадут проблем для выполнения его очистки от технологических и микробных остатков. Высыхание остатков на поверхностях оборудования может усложнить их удаление и, соответственно, создаст проблему для успешного выполнения очистки. Кроме того, если технологические остатки, среды или растворы оставить в оборудовании на длительный период времени или они подвергнутся воздействию условий окружающей среды, то это может привести к размножению микроорганизмов. Это также поставит под сомнение возможность полного удаления микробного загрязнения в ходе цикла очистки.

Если предварительная или полная очистка выполняются после использования оборудования, а затем перед повторным использованием выполняется первичная или предэксплуатационная очистка, то время хранения в неочищенном состоянии — это время с момента окончания использования оборудования и до момента начала предварительной или полной очистки. Если используется предварительная очистка, то для этого предварительно очищенного состояния должно быть продемонстрировано, что микробный рост контролируется и не происходит изменения технологических остатков, которые могут повлиять на последующую очистку.

Нормативные требования

Регулирующие органы признали важность времени хранения в неочищенном состоянии в опубликованных ими руководствах много лет назад. Соответствующие комментарии из конкретных международных руководств представлены ниже.

В приложении 15 тома 4 Eudralex указано:

«периоды времени между использованием и очисткой, а также очисткой и повторным использованием должны быть валидированы. Периодичность и методы очистки должны быть определены» (1).

В руководстве Министерства здравоохранения Канады указано:

«должны быть установлены сроки хранения неочищенного оборудования до начала очистки, а также сроки и условия хранения очищенного оборудования» (2).

В руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указано:

«период и условия хранения неочищенного оборудования перед очисткой, а также время между очисткой и повторным использованием оборудования должны входить в состав валидации процедур очистки» (3).

В руководстве Конвенции по фармацевтическим инспекциям и система сотрудничества по фармацевтическим инспекциям (PIC/S) указано:

«период времени и, когда это целесообразно, условия хранения оборудования перед очисткой, а также время между очисткой и повторным использованием оборудования должны входить в состав валидации процедур очистки. Это должно обеспечить уверенность в том, что рутинная очистка и хранение оборудования не вызывают роста микроорганизмов» (4).

В руководстве Управления по продуктам питания и лекарственным препаратам США «Инспектирование валидации процессов очистки» указано:

«Всегда проверяйте в документации процессов очистки наличие частого критического элемента; выявляя и контролируя промежуток времени между окончанием технологической обработки и каждым этапом очистки. Это особенно важно для операций в производстве препаратов для местного применения, суспензий и нерасфасованных препаратов. В таких операциях высыхание остатков будет напрямую влиять на эффективность процесса очистки» (5).

Приведенные выше цитаты из документов показывают, что регулирующие органы хорошо осведомлены об аспектах времени хранения в неочищенном состоянии. Состояние и период времени до момента очистки, в течение которого оборудование может бездействовать, а также условия, в которых оно будет храниться, должны быть установлены и валидированы, если обычно оборудование не очищают сразу после использования.

Предупредительное письмо FDA

Несоответствие валидации времени хранения в неочищенном состоянии требованиям является типичным замечанием во время инспекции органом здравоохранения. Компании должны быть готовы обосновать свой подход к валидации времени хранения в неочищенном состоянии во время инспекций или при рассмотрении документов, поданных на регистрацию. Одним из самых распространенных вопросов касательно очистки является: «Сколько составляет ваше валидированное время хранения в неочищенном состоянии?».

В недавнем предупреждающем письме, опубликованным FDA 23 февраля 2010 года для компании «Tri-Med Laboratories, Inc.», указано следующее:

Ваша компания не выполняла очистку и не обслуживала оборудование через надлежащие периоды времени для предотвращения загрязнения, которое могло бы повлиять на безопасность, подлинность, дозировку или качество лекарственного препарата [21 C.F.R. § 211.67 (а)]. Например, вы не предоставили каких-либо доказательств в подтверждение (b) (4) времени хранения в неочищенном состоянии оборудования (например, смесительных резервуаров), используемого вашей компанией в производстве.

Компания должна удостовериться в том, что валидированное время хранения в неочищенном состоянии является подходящим. При этом регулирующие органы предполагают, что очистка происходит в течение целесообразного периода времени, а не только в течение валидированного времени хранения. Например, только из-за того, что компания смогла валидировать 70-дневный период хранения в неочищенном состоянии до момента очистки не означает, что она должна регулярно хранить оборудование неочищенным в течение 70 дней. Очистка оборудования должна осуществляться в подходящие сроки, чтобы предотвратить рост микроорганизмов во время хранения.

У вас уже есть установленное время хранения в неочищенном состоянии

Производственные участки, возможно, сознательно не валидируют время хранения в неочищенном состоянии, но они проводят валидационные исследования очистки на трех сериях. Производственные данные из этих исследований должны быть объединены для оценки того, возможно ли сразу же установить это время. Для определения фактического времени хранения в неочищенном состоянии для законченных серий могут быть использованы бумажные записи, в которых указано время окончания производства и начала этапов очистки. В электронных производственных системах также указывается это время. Эти объединенные данные могут быть пересмотрены для определения этого времени. Лабораторные данные, полученные в ходе разработки процесса очистки, также могут помочь в определении. Хотя эти данные, возможно, и не предназначались специально для определения этого времени, они могут быть полезны в качестве отправной точки для его установления.

Время хранения в неочищенном состоянии не валидировано или слишком короткое

На сегодняшний день в отрасли часто встречается проблема с выделением времени на проведение валидации времени хранения в неочищенном состоянии. Производственники всегда будет стремиться к максимально возможному времени, чтобы охватить все виды потенциальных отказов системы. Тем не менее, никто (то есть ни отдел планирования, ни производственный отдел, ни руководство) не хочет, чтобы оборудование оставалось бездействующим, пока для этих сценариев наихудшего случая будут проводиться исследования времени хранения в неочищенном состоянии.

Для облегчения определения этого целевого времени, подлежащего валидации, основополагающими являются следующие два вопроса:

  • Каково обычное время хранения при нормальном производстве?
    Это типичная продолжительность времени для этого оборудования после использования и до чистки.
  • Если установка для очистки на месте (CIP) используется или имеет небольшую поломку, каково будет ожидаемое время хранения в неочищенном состоянии?
    Это максимально целесообразное время хранения в неочищенном состоянии, которое может возникнуть.

Использование этих двух периодов времени дает практическую продолжительность времени хранения в неочищенном состоянии, подлежащую валидации. Особые случаи, когда время хранения в неочищенном состоянии превышает эти сроки, должны рассматриваться в индивидуальном порядке и при возврате этого оборудования в эксплуатацию, в случае просрочки валидации этого времени, должны быть проведены полные испытания путем оценки очистки.

Если время хранения в неочищенном состоянии должно быть валидировано для нескольких продуктов, то, возможно, следует рассмотреть вопрос об их группировке. При группировке следует учитывать такие факторы как активность и дозировка продукта, токсичность, концентрация или количество технологических остатков, химические и физические свойства технологических остатков (например, растворимость, вязкость), время технологической обработки (например, этап процесса и продолжительность кампании) и результаты нагрузочных лабораторных исследований. Продукты в группах должны быть изготовлены на одних и тех же категориях оборудования, а очистка от них должна осуществляться с помощью одного и того же процесса, чтобы типичное время хранения в неочищенном состоянии было валидным.

Выводы

Время хранения в неочищенном состоянии является важным параметром в программе очистки, используемой в компании. С точки зрения регулирующих органов предполагается, что состояние и период времени бездействия оборудования до момента очистки, а также условия его хранения в таком состоянии должны быть установлены и валидированы. При валидации времени хранения в неочищенном состоянии можно выполнить группировку продуктов, чтобы уменьшить суммарное количество требуемых испытаний. В случае превышения этого валидированного времени при возврате такого оборудования в эксплуатацию должна быть выполнена оценка очистки.

Список источников

  1. European Commission, EU Guide to Good Manufacturing Practice, Annex 15: Qualification and Validation, July 2001.
  2. Health Canada, Cleaning Validation Guidelines (G U I D E — 0 0 2 8), Health Canada, January 1, 2008.
  3. WHO, Appendix 3, Cleaning Validation, WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparation, World Health Organization, Fortieth Report.
  4. PIC/S, Recommendations on Cleaning Validation. Document PI 006-1. Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme. Geneva, Switzerland, August 3, 2001.
  5. FDA, Guide To Inspections of Validation of Cleaning Processes, FDA Office of Regulatory Affairs. Rockville, MD, 1993.GXP

Автор: Jennifer Carlson
Перевод: Евгений Филоненко
Корректировки: Антон Мымриков

По материалам IVT Network

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 563
Поделитесь с коллегами:

8 комментариев к “Зачем валидировать время хранения в неочищенном состоянии?”

  1. Доброго дня всем. Мое мнение в данном вопросе кроются две критические точки. Первая возможность использовать оборудование без доп.обработки например стерилизации и вторая переодическая очистка оборудования для потдержания в надлежащем санитарном состоянии. Это относится к разноформатному оборудованию применяемому предприятием в зависимости от объема серии.

    • Здравствуйте. боюсь, что в данной статье речь идёт о «неочищенном состоянии» (времени между окончанием технологического процесса и началом очистки), а Ваши же критические точки относятся к «чистому состоянию» между очисткой/стерилизацией и началом следующего технологического процесса. Соответственно, это совсем другая история)

      • Согласна, CHT (clean holding time) это уже другая валидация — валидация хранения в очищенном состоянии, которая тоже относится к числу обязательных.
        В данной статье речь идет о DHT (dirty holding time)

  2. Компания должна удостовериться в том, что валидированное время хранения в неочищенном состоянии является подходящим. При этом регулирующие органы предполагают, что очистка происходит в течение целесообразного периода времени, а не только в течение валидированного времени хранения. Например, только из-за того, что компания смогла валидировать 70-дневный период хранения в неочищенном состоянии до момента очистки не означает, что она должна регулярно хранить оборудование неочищенным в течение 70 дней. Очистка оборудования должна осуществляться в подходящие сроки, чтобы предотвратить рост микроорганизмов во время хранения.

    Можно вопрос, касающийся этой фразы! Валидация уже не дает ни какой гарантии? Если все будет хорошо в течение 70 дней-) то…

    • Думаю, что автор имел виду то, что если у вас есть валидированный период в 70 дней, то не обязательно держать оборудование все 70 дней в простое. Если все операции закончены, его очистили и оно готово к работе за 20 дней, то нет смысла просто ждать когда закончится этот срок, можно опять вводить его в работу.

    • Такие вопросы еще раз подтверждают что затронуты разные понятия схожие по описанию. Требуется уточнение от автора.

  3. На самом деле есть более простой ответ на этот вопрос. Для устранения замечаний аудиторов. Это замечание не первый год пишут кстати. Но вот пост на эту тему писать видимо придется мне :(.

Оставьте комментарий