О важности валидации очистки на примере ситуации с Вирасептом, произошедшей в 2007 году

В 2007 году препарат Вирасепт таблетки (нелфинавира мезилат), произведенный на заводе компании Рош в Швейцарии, был отозван с рынка Европейского союза (ЕС) в результате обнаружения в нем высокотоксичной примеси этилмезилата. После этого действие регистрационного удостоверения на Вирасепт было приостановлено, а проведенное расследование показало, что причиной проблемы является ненадлежащая валидация очистки.

АФИ и лекарственный препарат

Вирасепт (нелфинавира мезилат) представляет собой антиретровирусный препарат (ингибитор протеазы), производимый компаниями Рош в Европе и Пфайзер в США и Канаде. Обычно этот препарат используют в сочетании с другими препаратами для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-1 — это вирус, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) (1). Вирасепт одобрен для лечения взрослых и детей старше двух лет, которые инфицированы ВИЧ, а также подходит для пациентов, не переносящих ритонавир, беременных, ВИЧ-инфицированных женщин и пациентов в учреждениях с ограниченными ресурсами (1, 2). Он также широко используется в странах третьего мира (2).

Нелфинавира мезилат (C32H45N3O4S, см. рисунок 1) представляет собой белый, аморфный порошок. Это вещество мало растворимо в воде при рН ≤ 4 и растворимо в метаноле, этаноле, 2-пропаноле и пропиленгликоле (3). Нелфинавира мезилат является пролекарством. Пролекарство — это препарат, который принимают внутрь в неактивной форме, а затем в организме под воздействием метаболических процессов он превращается в активный препарат. Молекула метаболизируется до активного составляющего нелфинавира. Нелфинавир действует путем ингибирования протеазы ВИЧ-1. Протеаза — это фермент, расщепляющий пептиды и белки. Путем ингибирования этого фермента предотвращается расщепление полипротеинов gag и gag-pol за счет чего останавливается дальнейшая репликация вируса или высвобождение зрелых вирусных частиц из инфицированных клеток (4).

Лекарственный препарат Вирасепт, содержащий нелфинавира мезилат, доступен в форме таблеток по 250 мг для перорального применения. Он всегда используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ.

Отзыв Вирасепта

В 2007 году Вирасепт был отозван с рынка ЕС, когда было обнаружено, что препарат, произведенный на заводе Рош в Швейцарии, был загрязнен этилмезилатом (этилметансульфонатом [EMS]).

EMS (CH3SO3C2H5, см. рисунок 2) является опасным химическим веществом с известным канцерогенным, мутагенным (может повреждать ДНК) и тератогенным действием (может вызывать пороки развития плода). Уровень EMS, который является канцерогенным для человека, неизвестен (1).

Пациенты, принимавшие таблетки Вирасепт 250 мг, сообщали о неприятном запахе и тошноте после их приема (5). Компания Рош уведомила Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) о загрязнении Вирасепта 5 июня 2007 года. 6 июня Рош сразу же отозвала свой препарат с рынка (2). Считалось, что загрязненные серии уже были распределены среди 25000 пациентов (6). Рош провела расследования, которые показали, что запах обуславливался присутствием в таблетках этилмезилата (5, 6).

Расследование

Агенство Swissmedic, Швейцарское агентство по терапевтическим препаратам, в сотрудничестве с EMA, также провели расследование с целью обнаружения источника загрязнения. Комитет по медицинским лекарственным препаратам (CHMP) опубликовал свой отчет, в котором указывалось недостаточное соблюдение правил надлежащей производственной практики (GMP) и заявлялось, что «компания Рош не имела достаточных знаний и понимания действующего вещества (7)». CHMP рекомендовал, чтобы регистрационное удостоверение на Вирасепт было приостановлено до тех пор, пока его владелец (MAH) не устранит недостатки производственного процесса, указанные в экспертном отчете CHMP.

Также была проверена вся производственная документация и документация по контролю качества загрязненных серий. В процессе производства препарата не было найдено никаких отклонений, однако на хроматограммах остаточных органических растворителей были обнаружены необычные пики. После повторного анализа этих серий пики были идентифицированы как ацетальдегид и диметилсульфид, летучая жидкость с неприятным запахом, что объясняло тот самый плохой запах, о котором сообщали пациенты. Тем не менее, диметилсульфид не используется в производстве нелфинавира мезилата или любых других препаратов на заводе Рош (5).

Химия

Производство нелфинавира мезилата включает прибавление метансульфокислоты (MSA) (CH3SO3H) к суспензии нелфинавира в этаноле с образованием соли мезилата. MSA реагирует с нелфинавиром с образованием нелфинавира мезилата (см. рисунок 3).

Сушка распылением позволяет выделить нелфинавира мезилат из раствора этанола. Загрязнение не было вызвано MSA, которую всегда испытывали на EMS. Кроме того, в производственный процесс не вносили никаких изменений (5).

В плановом порядке была перепроверена документация по очистке оборудования, используемого в производстве нелфинавира мезилата. Подозреваемый резервуар не использовался для производства нелфинавира и не подвергался очистке с 2001 по 2006 год. В ходе внеплановового технического обслуживания, резервуар, используемый для хранения MSA, был очищен этанолом в соответствии со стандартными операционными процедурами Рош (СОПами). Однако резервуар не был до конца высушен для удаления остатков этанола. В результате этой человеческой ошибки в процессе очистки произошла реакция между MSA и этанолом во время повторного наполнения резервуара MSA, что привело к образованию EMS (5, 8) (см. рисунок 4).

Ситуация осложнилась еще и тем, что резервуар для хранения MSA имел сообщение с распылительной сушилкой через систему вентиляции. Поэтому, после того как распылительную сушилку также очистили этанолом, его пары могли попасть в резервуар MSA пройдя через вентиляционную систему, что в результате привело к образованию EMS в резервуаре для хранения MSA. После определения причины проблемы в последующем производстве для MSA вместо стационарного резервуара использовали одноразовые резервуары (5).

Также, чтобы предотвратить загрязнение нелфинавира мезилата EMS в будущем были внедрены следующие предупредительные меры:

  • предотвращение молярного избытка сульфоновой кислоты в сочетании со строгим контролем pH,
  • осторожное добавление сульфоновой кислоты,
  • надлежащее перемешивание в реакционной среде,
  • контроль примесей сульфоновой кислоты (9).

Рисунок 1: нелфинавира мезилат

Рисунок 2: этилмезилат

Токсикология

Для определения взаимосвязи между воздействием EMS и риском повреждения хромосом были проведены дополнительные исследования. Эти исследования, проведенные EMA на животных, показали, что пороговое значение EMS, при котором происходит повреждение ДНК и мутации, соответствовало дозам ниже 25 мг/кг/сутки. По оценкам наибольшая доза, которую могли получить пациенты, принимавшие Вирасепт, составляла порядка 0,055 мг/кг/сутки, что значительно ниже дозы, необходимой для причинения вреда. Любое повреждение ДНК пациентов, вызванное EMS, могло быть легко восстановлено за счет репаративных механизмов ДНК, соответственно, такое повреждение не будет иметь долгосрочных последствий (10). На основании этих исследований CHMP пришел к выводу, что пациенты, которые принимали загрязненный Вирасепт, не были подвержены повышенному риску развития рака и не было необходимости включать этих пациентов в программу постоянного мониторинга (6).

15 августа 2008 года агенство Swissmedic приняло решение, что компания Рош внесла удовлетворительные исправления в свой производственный процесс для предотвращения загрязнения в дальнейшем и восстановило действие регистрационного свидетельства Вирасепта в Европе.

Нелфинавир (суспендированный в этаноле) + MSA → Нелфинавира мезилат

C29H35N3 + C2H6O + CH3SO3H → C32H45N3O4S

Рисунок 3: реакция нелфинавира с метансульфоновой кислотой с образованием нелфинавира мезилата

EtOH + MSA → EMS

C2H6O + CH3SO3H → CH3SO3C2H5 + H2O

Рисунок 4: реакция этанола с метансульфоновой кислотой с образованием этилмезилата

Заключительные мысли

Это происшествие с Вирасептом прекрасно демонстрирует насколько важно полностью понимать физико-химические свойства реактивов, полуфабрикатов, конечных продуктов, выпускаемых лекарственных препаратов, а также процессов, связанных с каждым из этих компонентов. В этом инциденте, резервуар для хранения реактива метансульфокислоты был загрязнен этанолом, растворителем, используемым для очистки. Этот растворитель не был полностью удален после очистки резервуара: ошибка оператора, которая в свою очередь вызвала образование токсичного этилмезилата. Этот токсичный материал в конечном итоге загрязнил нелфинавира мезилат в таблетках Вирасепта. Загрязнение в свою очередь привело к снятию таблеток Вирасепта с рынка. Таким образом проблема с реактивом в резервуаре для хранения, в конечном счете, повлияла на коммерческий продукт и имела катастрофические последствия.

Ситуация с Вирасептом похожа на загрязнение холестираминовой смолы, которое приводится в качестве примера в руководстве FDA по валидации очистки от 1993 года (11). В том случае холестираминовая смола была загрязнена остатками пестицидов из восстановленных растворителей. Растворители были загрязнены в результате контакта с непроконтролированными бочками для растворителей. Эти бочки сначала использовались в производстве пестицидов, а затем в производстве холестираминовой смолы.

Как инцидент с Вирасептом, так и инцидент с холестирамином демонстрируют жизненно важное значение понимания свойств материала, контроля процесса и правильного выполнения указанных процедур. Упущение из внимания любого из этих факторов может иметь катастрофические последствия и нести риски для общественного здравоохранения и безопасности (8, 9).

Список литературы

  1. FDA, “Important information about Viracept,” (2009) available at: http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAID….
  2. Muller and T. Singer, “EMS in Viracept—the course of events in 2007 and 2008 from the non-clinical safety point of view,” Toxicology Letters 190 (243),  2009.
  3. Rxlist, “Viracept,” available at: http://www.rxlist.com/viracept-drug.htm.
  4. Dailymed, “Viracept (nelfinavir mesylate),” 2007, available at: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=….
  5. Gerber and H. G. Toelle, “What happened: the chemistry side of the incident with EMS contamination in Viracept tablets,” Toxicology Letters 190 (248), 2009.
  6. In-pharatechnologist, “EMEA clears Viracept contamination of health risk,” 2008, available at: http://www.in-pharmatechnologist.com/Regulatory-Safety/EMEA-clears-Virac….
  7. In-pharmatechnologist, “Regulators slate Roche ‘lack of knowledge and understanding’ in the Viracept contamination case,” 2007, available at: http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing/Regulators-slate-Roche-l….
  8. In-pharmatechologist, “Viracept: lessons to be learnt,” 2007, available at: http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing/Viracept-lessons-to-be-l….
  9. P. Elder and D. J. Snodin, “Drug substances presented as sulfonic acid salts: overview of utility, safety and regulation,” The Journal of Pharmacy and Pharmacology 61 (269), 2009.
  10. Pozniak et al., “Elevated ethyl methanesulfonate (EMS) in nelfinavir mesylate (Viracept, Roche): overview,” AIDS Research and Therapy 6 (18), 2009.
  11. FDA, Validation of Cleaning Processes, (Rockville, MD, July 1993). JVT

Автор: Michelle C. Killilea
Перевод: Антон Мымриков
По материалам ivtnetwork.com

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 702
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “О важности валидации очистки на примере ситуации с Вирасептом, произошедшей в 2007 году”

  1. Отличный материал, особенно «заключительные мысли». Спасибо огромное. Вопрос в том, как это все предусмотреть в режиме высокоэффективных процессов и вечной нехватке ресурсов? Понятно одно, что при оценки влияния нового ЛП на статус валидации очистки необходимо оценивать аспект реакционноспособности АФС и вспомогательных веществ. А также, наверное, многое должно быть изучено при разработке. Поэтому в валидации лучше придерживаться подхода «валидации в процессе жизненного цикла» ЛП?

    • Lessie, спасибо за комментарий и оценку. Очень рад, что статья понравилась.

      В правилах GMP есть отличная фраза о том, что производитель должен постоянно заниматься совершенствованием и улучшением процессов, внедрением новых практик, подходов, методологий, оборудования т.п. Это подразумевает, что продукт должен не просто выпускаться, после чего о нем все забывают, поскольку продажи уже пошли, а анализ и оценка должны происходить постоянно. Современные подходы (анализ рисков, жизненного цикла, как вы верно указали, и другие) как раз и разработаны с этой целью, и позволяют проводить как пред- так и пост-оценку.

Оставьте комментарий