Валидация процессов очистки

Данный пост о валидации процессов очистки состоит из следующих разделов

  1. Вводные данные о производств
  2. Подготовка необходимых данных (таблиц)
  3. Определение допустимого уровня загрязнения по методу «наихудшего случая».
  4. Аналитические методики
  5. Процедура очистки
  6. Отбор проб
  7. Анализ
    Результаты

1. Вводные данные о производстве

Все что описано далее обусловлено этим и только этим.
производство дженериков 20 наименований ЛС + балк, класс чистоты Д, Оборудование пара грануляторов, V-миксер, 2 таблетпресса и капсулятор, дражировальный котел, пара блистерных линии и банка. В общем типовой заводик коих на территории постсоветского пространства понастроено (модернизировано) немало.
Идея наихудшего случая предполагает что у вас на одном том же оборудовании производятся разные препараты и так как проводить валидацию очистки от каждого препарата дорого сложно физически невозможно и экономически нецелесообразно 🙂 (почему узнаете ниже), то валидация очистк проводится на одном самом вредном препарате. Надо отметить что главное не то что оборудование одинаковое, а то что отмывается одинаково, т. е. процессы очистки одни и те же.

2. Подготовка необходимых данных (таблиц)

2.1. Составить перечень оборудования подлежащего валидации очистки с указанием площадей контакта с продуктом и подлежащей очистке, с указанием СОП по очистке и вида очистки.

****
Самый трудный момент это определение площадей оборудования контактирующего с продуктом. Если оборудование новое от 2007 года примерно, все площади указаны в документации, если все оборудование старое, находим в инете как считать площади фигуг, берем рулетку блокнот и калькулятор и идем считать.
****

На выходе получим вот такую таблицу.

Оборудование Модель Площадь Вид очистки СОП по очистке Код (ГФ)

2.2. Составить перечень выпускаемых препаратов с указанием размера загрузок, терапевтической и максимальной дневной дозы. Составить таблицу загрузок для разного оборудования.

****
Для этого надо узнать план продаж на следующий год. Нет, можно конечно посмотреть в приложениях к лицензии, но тогда список увеличится в разы. Затем открываем досье на препарат и берем данные оттуда, LDD в инструкции по применению. Составить таблицу загрузок для разного оборудования. – имеется ввиду что если масса сначала мешается в пьяной бочке, затем идет в роторный гранулятор, затем в гранулятор псевдокипящего слоя, затем в тритурационную колонну (ессно только на бумаге) то для каждого вида оборудования пишем размер загрузки.
****

Наименование Загрузка TD LDD
1 Герпевир 102,8 25 400

2.3. Составить перечень выпускаемых препаратов и связанного с ним технологического оборудования.

Т.е. составляем таблицу

Наименование препаратов Оборудование
1 Герпевир ГФ-43, ГФ-45, ГФ-74, ГФ-61

2.4. Составить перечень выпускаемых препаратов с указанием растворимости используемых субстанций.

2.5. Составить перечень используемых детергентов.

На этом этапе вы имеете все необходимые таблицы. Тут надо все таблицы проверить что бы ошибка не тянулась дальше и вспомнить про мертвых душ. Это оборудование которое есть в СОПах и регламентах, но которое вы забыли. Например, вибросито, детектор металлов, просмотровая машина, большой миксер, где якобы происходит объединение серии и т.д.

3. Определение допустимого уровня загрязнения по методу «наихудшего случая».

Произвести расчет МАС — максимально допустимого количества остатков на поверхности оборудования для всех выпускаемых на нем препаратов. По формуле: 0,1% обычной терапевтической дозы одного продукта, который может быть в дневной дозе последующего продукта.
ТD — индивидуальная терапевтическая доза подконтрольного продукта;
ВS — размер серии последующего продукта. В последующих расчетах используется масса одной стандартной загрузки в V-образном смесителе;
LDD — максимальная дневная доза последующего продукта.

Я расчет провожу в программе Excel. Для этого строю таблицу.
Поясню, по вертикали и по горизонтали одни и те же препараты. По горизонтали препарат который выпускается первым и после которого происходит отмывка. По вертикали следующий препарат. Самое маленькое число в матрице это и есть наихудший случай.

Такая таблица строиться для каждой единицы оборудования на которой производится несколько единиц продукции. Да-да для каждой. Ну кроме тех где продукты одинаковые. У вас получится 5 – 10 таких таблиц. Но нас интересуют самые маленькие значения а они там, где много препаратов, маленькие дозировки и маленькие загрузки.

Дальше – выбор наихудшего случая.

Из каждой таблицы выбираем три наихудших случая, (я так решил) минимальных значения, и смотрим на каком оборудовании возможна перекрестная контаминация. Определяем это оборудование и определяем площадь возможной контаминации. Не забываем про тару пластиковую и из нержавейки. Она вносит очень существенный вклад.

Строим такую таблицу.

Смеситель – оборудование на котором задействовано самое большое количество выпускаемых препаратов. Препарат 1 – тот от которого происходит отмывка имеет самую маленькую TD, Препарат 2 – имеет самую большую LDD. MAC- величина рассчитанная по формуле, S(M) площадь перекрестной контаминации. С мг пов – концентрация на площади пробоотбора, т.е сколько его будет в пробе. Из этой таблицы видно что наихудший случай это препарат индапамид ретард выпускаемые перед препаратом ПАСК-АКРИ. перекрестная контаминация возможна на миксере, Глатте,таблетпрессе, дражировальном котле и блистерной машине. Не забываем про тару. Складываем все полученные площади и вносим ее в ячейку S(M). МАС берем из предыдущей таблицы. С мг пов равен МАС делить на площадь и умножить на площадь пробоотбора, с поправко на разбавление если надо. Валидация очистки тары, пробоотборников, и другого вспомогательного оборудования проводится на индапамиде ретарде. Для валидации очистки другого оборудования выбирается другие препараты. Если в банку ничего кроме аскорбинки не фасуется, то берем аскорбинку как критический препарат. критерий 10 ppm.

Детергенты

Для каждого детергента подсчитать максимальное количество остатков на соприкасающихся поверхностях.

Формулы расчета:
МАС = ADI х BS / LDD
ADI = NOEL х AAW х SF
NOEL = LD50 х EF

При подсчете допустимого остаточного количества моющего средства для определения «наихудшего» случая, предполагается, что вся технологическая линия может быть очищена одним из заявленных детергентов.

Формула расчета: DLPМС = МАСМС х A/F

MAC – Maximum allowable carryover, максимально допустимое количество вещества, которое может оставаться на поверхности оборудования после очистки;
ADI — acceptable daily intake, приемлемый суточный прием;
BS / LDD – количество суточных доз последующего продукта;
NOEL — no observated effect level, уровень отсутствия эффекта;
AAW — average adult weight, средний вес взрослого человека (70 кг)
TD – Theurapeutical dose, терапевтическая доза;
SF – Safety factor, фактор безопасности (коэффициент безопасности), для пероральных препаратов, как правило, принимается равным 1/1000 (т.е. SF=0,001);
LD50 — средняя смертельная доза
EF — empirical factor, эмпирический фактор Лейтона, отражающий перенос модели с крыс на человека (равен 0,0005);

Наименование Класс опасности LD50 (мг/кг)
1 Тефлекс 4 >5000
2 Новодез-форте 4 >5000
3 Дезин (водный) 4 >5000
4 Аламинол плюс 4 >5000
5 Жавель-солид 3 151-5000
6 Ника-экстра М 4 >5000
7 Макси- дез 4 >5000
8 Ника-Неодез 3 151-5000

Собссна вся недолга. Теперь сами анализы и проблема аналитических методик.

4. Аналитические методики

Теперь мы знаем сколько и какого вещества должно быть в пробе и можно приступить к разработке метода анализа.
****
Тут надо отметить следующее. Я не знаю как это делается и буду очень рад если кто либо напишет про это и особенно про ресурсоемкость этих мероприятий. В лавке где я работаю исторически сложилось следующее. После каждой очистки оборудования берутся смывы на СФ. Для валидации ставят ТСХ. Сейчас провели расчеты и вроде чувствительности хватает для СФ. Но вопрос селективности остается очень открытым.
****

5. Процедура очистки

Если коротко, то как получится так и отмоем и вообще, если говорить серьезно, то стандартизовать этот процесс не представляется возможном. Сейчас немцы предлагают оборудование, которое в автоматическом режиме отмывает оборудование (гранулятор) так что он пойдет валидацию. Давление воды 16 бар. Это конечно гут, но как быть с таблетпрессом? Для того что б снять все эти вопросы о валидации процессов очистки начинаем говорить только тогда, когда оборудование визуально чистое. Мое мнение.
СОП по очиске каждой единицы оборудования имеется. Без вопросов.

6. Отбор проб

В ОКК есть соп по отбору проб, где указаны все точки отбора. Люди которые на этом оборудовании работают прекрасно их знают и помощь ООК здесь не требуется. Кстати на каждую единицу от 5 до 15 точек. Для производства Индапамид ретард используется около 10 единиц крупного оборудования + тара и пробоотборники. Количество ТСХушек посчитали? Вот. СФ быстрее.

7. Анализ

Анализ делают сменные химики ОКК по сопу и ранее утвержденной методике, проблем тут нет, обычно все хорошо. Детергент определяется качественной реакцией с реактивом Несслера. Необходимо добавить, что очистка оборудования проводится после выпуска группы серий, тоесть при переходе с одного препарата на другой. Это значит что три процесса очистки могут растянуться на год и более.

Результаты

Что получится узнаешь когда взрослые придут (с).

PS to Optisemist.
Буду очень рад если вы напишете тему по расчету МАС на буржуйском форуме.

Вопросы те же что и у меня.

  • Считаете ли вы МАС?
  • Если считаете то какой он у вас получился? (цифру!) Сам МАС и содержание действующего вещества в пробе?
  • Методика анализа ТСХ, СФ ВЭЖХ?
  • Анализируете ли вы чистоту оборудоваия после смены препарата или достаточно показателя «Визуально чисто» и протокола валидации процесса очистки?

кто дочитал тем спасибо 😀

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Поделитесь с коллегами:

11 комментариев к “Валидация процессов очистки

  1. Добрый день, коллеги! Спасибо большое за статью. Но меня все же мучает вопрос, как быть с растворимостью (трудность в очистке) продукта? В данной статье рассматривается вариант выбора «наихудшего случая» с учетом расчета MAC при переходе из продукта А в продукт Б. Однако, если такой переход определен, и «наихудшим» выбран продукт А, но по факту продукт С практически нерастворимый, липкий и  большое кол-во серий. Как быть? Что будет являться «наихудшим случаем»? Или их будет два? Заранее очень вас благодарю.

  2. Коллега, добрый день! Спасибо за статью.

    Разве можно сказать, исходя только из данных полученных при подсчете MAC, о том, что данный ЛП является «наихудшим»? — если переход из ЛП в ЛП по подсчетам меньше всех количественно, а растворимость у него прекрасная и отмываемость тоже, будет ли этот продукт «наихудшим»?  В какой момент нужно учитывать растворимость субстанции, количество серий в кампании, трудность в очистке? Что нужно реально понимать под «наихудшим случаем»?

    Зачем нужно просчитывать каждую комбинацию,чтобы определить «наихудший случай»? «наихудший случай» можно ведь определить сразу для каждого метода очистки для каждого оборудования путем выбора «наихудших характеристик» среди всех ЛП производимых на вашем общем оборудовании, (определить наихудшие характеристики «виртуального продукта»), по нему просчитать ваш MAC  и валидацию очистки проводить имея данный посчитанный предел. Здесь получается так,что вы определяете сначала возможные переходы и среди них выбираете наименьший получившийся МАС. Разве не проще, минуя расчеты переходов, сразу выбрать «виртуальный продукт» и по нему просчитать один раз МАС для каждой единицы оборудования посчитать критерий приемлемости?

    Спасибо большое.

  3. Добрый день! Помогите с проблемой!

    В случае ручного процесса очистки , что будет являться «наихудшим случаем» если очистка  прошла в 3-х циклах при одинаковых условиях, но за разное время, получены одинаково удовлетворительные результаты. Первый цикл -очистились за 5 минут, второй цикл прошел за 3 минуты, третий цикл прошел за 7 минут.  Какое время считать приемлемым «наименьшее время» 3-минуты (в каждом из 3-х циклов мы одинаково хорошо очистили оборудование)  или  все -таки  7 минут (поскольку  у нас нет 3-х результатов по 3 минуты, чтобы принять время 3 минуты)?

    Заранее благодарю.

  4. как узнать минимальную терапевтическую дозу, если она не прописывается

    Относительно минимальных терапевтической дозы — изучите инструкцию, там эта информация должна быть.

  5. Интересно написанная статья. Я только в начале пути, впервые пришлось заниматься валидацией. Данная статья предназначена для твёрдых лекарственных форм (ТЛФ), а, а что делать если у нас мягкие лекарственные формы и как делать расчет mac, как узнать минимальную терапевтическую дозу, если она не прописывается и где узнать SFi для мягких лекарственных форм?

  6. Спасибо за статью. Очень полезно.

    Только есть такой момент. При таком подходе при определении worst case не учитывается растворимость и сложность удаления АФИ.

  7. Добрый день, уважаемый Kirillcheg!

    Помогите пожалуйста: при расчете МАС по формуле

    MAC1 = 0,001 x TD1 / LDD2 x BS

    возникли вопросы:

    1. TD (индивидуальная терапевтическая доза подконтрольного продукта) – правильно ли я понимаю, что это минимальная суточная доза умноженная на минимальный курс лечения?

    Например: Препарат применяют внутрь, после еды. Лечение начинают с дозы 20 мг, распределенной на два приема по 10 мг в течение дня (утром и днем). При недостаточной эффективности терапии и при хорошей переносимости препарата дозу повышают до 30 мг, распределяя ее на три приема по 10 мг в течение дня. Не следует принимать препарат позднее 18 часов. Длительность курсового лечения составляет 1,5 — 3 месяца. Повторный курс лечения при необходимости может быть проведен через 1 месяц.

    TD = 20 мг х 45 дней = 900 мг

    2. Как вычислить TD, если в инструкции МП написано:

    Лечение начинают с дозы 300 мг внутрь один раз в сутки и постепенно увеличивают до 900 мг/сут (первый день – 300 мг один раз в сутки, второй – по 300 мг два раза в сутки, третий – по 300 мг три раза в сутки). В последующем доза может быть увеличена. Обычная доза препарата составляет 900-1200 мг в сутки. Максимальная доза — 3600 мг/сут, разделенная на три равных приема через 8 часов.

  8. Статьи познавательные. Автору и сайту — большая благодарность.

    Сам только приступаю заниматься валидацией на аналогичном предприятии в Восточной Сибири.

    И подход мой к очистке схож: да, надо посчитать дозы, но надо бы еще применить метод модельных смесей. Иными словами не следует валидировать подход производства (моем, пока не станет чисто), а более-менее около научный подход: знаем сколько вещества нанесли на поверхность (имеется в виду, что выбрали «наихудший» случай не по растворимости активного вещества, а по отмывке этого вещества в смеси со вспомогательными (согласно используемой прописи)), проводим очистку по стадиям согласно СОП по очистке (сухая, влажная 1 проход, влажная 2 проход и т.д.). После каждого прохода берем пробы и смотрим сколько вещества сняли с поверхности и сколько осталось. И так до того, пока не обнаружим, что степень очистки соответствует критерию приемлемости.

    Этот подход даст много информации для производства. Необходимый минимум промывов из рекомендаций протокола валидации плавно перетекает в СОП по очистке. И время на отмывку становится известным и научно доказанным.

    Возможно это всем очевидно, тогда извиняюсь за словоблудие.
    Сам, кстати, открыл для себя и для производства многоведерную систему для очистки (см. Уайта).

  9. На мой взгляд наиболее эффективный подход к валидации очистки:
    1. Рибофлавиновый тест (предвилидация совмещенная с обучением операторов и демонстрации им «критических» зон). К сожалению не всегда применим.
    2. Валидация очистки с применением отвалидированного метода взятия и анализа смывов (желательно ВЭЖХ). При этом использовать информацию по критическим зонам определенным по результатам рибофлавинового теста. Саму технику вы описали: расчет МАС, определение площади переноса и т.д…
    3. «Отлов» нерадивых операторов методом контроля общего органического углерода (ООУ) в смывах периодически или постоянно.

    Анализ смывов на ООУ требует особой техники взятия смывов. Метод эффективен для взятия смывов с мест труднодоступных для визуальной оценки. Метод не идеальный, но во всяком случае лучше чем pH и кондуктометрия, т.к. мене специфичен к очищаемым компонентам.

    Применение СФ и ТСХ для рутинного контроля чистоты надо оценивать индивидуально. Могу сказать, что пока не встречал ни одного достаточно специфичного метода СФ. Как правило вещество в смыве разбавлено настолько, что его поглощение света практически не отличается от суммарного поглощения раствора. Для более точного определения активный компонент необходимо концентрировать методом хроматографии. ВЭЖХ — предпочтительнее, так как более избирательный. ТСХ, на мой взгляд, очень субъективный метод в принципе, для валидации я бы его не применял. Для рутинного контроля ТСХ применять можно, предварительно подтвердив его эффективность методом ВЭЖХ.

  10. Не он один дочитал до конца 😀 Просматриваю буржуйский форум, который generationP рекомендовал (askaboutvalidation.com), чтобы не дублировать. Форум, кстати, изрядный. У них не то, что отдельная тема про валидацию очистки, а целый раздел — больше 300 тем. Не то, чтобы каждая содержала информацию, но кой-чего есть. Полезное переведу в исходную тему, на выходных наверное 🙄