Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I

В 2016 году 7 из 22 новых молекулярных субстанций (НМС) и новых биологических препаратов, утвержденных Управлением по продуктам питания и лекарственным препаратам (FDA), были препаратами на основе антител, в этот список попали: Зинплава (безлотоксумаб) компании Мерк, Лартуво (оларатумаб) Эли Лилли, Зинбрита (даклизумаб) Биоген, Тецентрик (атезолизумаб) Генетек, Синквар (реслизумаб) Тева, Тальтц (иксекизумаб) Эли Лилли и Антим (обильтоксаксимаб) Элюсиз (1). Несмотря на то, что в 2016 году было зарегистрировано меньше моноклональных антител (МА), чем в 2015 году (9 МА), если сравнить процент от общего количества зарегистрированных препаратов, то в 2016 году процент препаратов на основе антител был большим, чем в 2015 году и составлял приблизительно 32% от НМС. Согласно совместному прогнозу компаний «Ивэлуейт» (Evaluate) (компания, занимающаяся исследованием рынка биологических продуктов) и «БиоФарм Интернэшенл» (BioPharm International), в 2017 году FDA может выдать разрешение на продажу для 8-16 исследуемых кандидатов на основе антител.

В первой части данной статьи рассмотрены МА, для которых в соответствии с Законом о государственных пошлинах при регистрации рецептурных препаратов (Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) установлены конкретные даты принятия решения FDA в 2017 году. Эти даты были заявлены компаниями, разрабатывающими препараты, а прогнозируемые сроки регистрации взяты из раскрытой ими информации (например, пресс-релизы, презентации компаний). Таким образом, некоторые препараты, например, поданные на рассмотрение или которые проходят Фазу III клинических исследований, не включены в данную статью в связи с отсутствием информации о сроках их регистрации / выхода на рынок.

Во второй части статьи будут представлены те МА, для которых даты выхода на рынок в 2017 году определены на основании их брокерских моделей, в которых 2017 год указан как первый год прогнозируемых продаж этих препаратов. Все препараты, представленные во второй части статьи, находятся в Фазе III клинических исследований и могут получить одобрение официальных инстанций в 2017 году, однако их даты в соответствии с PDUFA могут быть не объявлены широкой общественности.

Несмотря на то, что эффективность препарата не была критерием отбора тех МА, которые возможно будут зарегистрированы, в тех случаях, когда это было уместно, в обзор компании BioPharm International, были включены некоторые данные по эффективности из клинических исследований.

МА, для которых заявленные даты в соответствии с PDUFA приходятся на 2017 год

Бродалумаб — это МА для лечения псориаза, связывающееся с рецептором интерлейкина 17 (ИЛ-17), было негативно освещено СМИ в мае 2015 года после того, как компания Амджен вышла из совместного с АстраЗенека проекта разработки этого МА в результате выдвинутых на основе клинических исследований предположений о связи препарата с суицидальной направленностью мышления у пациентов. В сентябре 2015 года коммерциализацию и разработку препарата в США взяла на себя компания Валеант. Было показано, что ингибиторы ИЛ-17 устраняют псориатические бляшки более эффективно, чем препараты против фактора некроза опухолей (ФНО), являющиеся препаратами первой линии при лечении псориаза (2). Другими ингибиторами ИЛ-17, одобренными FDA, являются секукинумаб и иксекизумаб. Несмотря на то, что для бродалумаба дата в соответствии с PDUFA первоначально была назначена на 16 ноября 2016 года, она была изменена на 16 февраля 2017 года. Рабочая группа экспертов FDA рекомендовала препарат к регистрации в июле 2016 года (3).

Окрелизумаб — МА компании Рош, которое в случае одобрения будет доступно под торговым наименованием Окревус, в настоящее время разрабатывается для лечения рецидивирующего рассеянного склероза (РС) и первично-прогрессирующего РС (ППРС). В феврале 2016 года FDA присвоило препарату статус принципиально нового лекарственного средства (4). В клинических исследованиях окрелизумаб превзошел интерферон бета-1а, который является широко используемым препаратом для лечения рецидивирующих форм этого заболевания. Для лечения прогрессирующей формы заболевания в настоящее время не зарегистрировано никаких препаратов. Механизм действия окрелизумаба заключается в селективном воздействии на CD20-положительные B-клетки, которые предположительно способствуют миелиновому и аксональному поражению. Он связывается с мембранными белками CD20 на B-клетках и блокирует их действие. Поскольку окрелизумаб не связывается со стволовыми клетками или плазмоцитами, то, по заявлению компании Рош, после элиминации зрелых B-клеток иммунная система в значительной степени останется интактной. FDA продлило рассмотрение заявки на регистрацию окрелизумаба с той целью, чтобы компания Рош могла предоставить дополнительные данные о промышленном производстве исследуемого препарата.

Дупилумаб — продукт совместной разработки компаний Санофи и Регенерон, первый в своем классе препарат, исследуемый для лечения экземы / атопического дерматита, которому по данному показанию в 2014 году FDA присвоило статус принципиального нового лекарственного средства (5, 6). Компании также исследуют этот препарат для лечения бронхиальной астмы, хронического синусита и эозинофильного эзофагита. Препарат, одобренный Европейским агентством по лекарственным препаратам (EMA) как Дупиксент, представляет собой антагонист ИЛ-4Rα, ингибирующий биологическое действие как ИЛ-4, так и ИЛ-13 — двух цитокинов, отвечающих за индукцию иммунного ответа (7). В клинических исследованиях было показано, что дупилумаб способствует существенному улучшению клинических признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с существующими препаратами местного действия или плацебо (8, 9).

Дурвалумаб — МА, разработанное дочерней компанией АстраЗенеки МедИммун для лечения рака уротелия у пациентов с прогрессирующим заболеванием после химиотерапии препаратами платины (10). В феврале 2016 года FDA присвоило дурвалумабу статус принципиально нового лекарственного средства, а в декабре — статус приоритетного рассмотрения его регистрационной заявки. Дурвалумаб в комбинации с другими препаратами также изучают в более чем 30 продолжающихся клинических исследованиях для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и рака крови. Этот экспериментальный препарат против PD-L1 IgG1 (лиганда программируемой гибели клеток 1 иммуноглобулина G1), действует путем блокировки взаимодействия PD-L1 как с PD-1, так и с CD80 на Т-клетках, эффективно блокируя механизм «маскировки», с помощью которого опухолевые клетки избегают обнаружения Т-клетками. В случае одобрения дурвалумаб может стать конкурентом такого препарата как Опдиво (ниволумаб), который 2 февраля 2017 года получил одобрение по показанию «лечение метастатического уротелиального рака».

Авелумаб — это исследуемое МА против PD-L1 изучают на предмет эффективности для лечения метастатического рака из клеток Меркеля (РКМ) и рака мочевого пузыря. Оно разрабатывается совместно компаниями Мерк КГаА и Пфайзер. Это МА потенциально может стать первым препаратом для лечения РКМ и по данному показанию FDA присвоило ему статус принципиально нового лекарственного средства, статус ускоренного рассмотрения регистрационной заявки, а также статус «препарата-сироты» (11). По показанию «рак мочевого пузыря» авелумаб является потенциальным конкурентом препарату Тецентрик (атезолизумаб), хотя считается, что в отличие от Тецентрика, авелумаб имеет двойной механизм действия: предотвращает антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) и способствует обнаружению и поражению опухолей лейкоцитами (12). Несмотря на то, что препарат также исследуют в области лечения НМРЛ, рака яичников, рака желудка, почечно-клеточного рака и других видов рака, первые потенциальные показания, с которыми препарат предположительно выйдет на рынок в 2017 году, являются показания «РКМ» и «рак мочевого пузыря».

Ромосозумабэто МА, исследуемое компаниями UCB и Амджен, которое будет применяться для лечения остеопороза в качестве альтернативной терапии существующим препаратам Фосамакс (алендронат) и Фортео (терипаратид). Ромосозумаб разработан для ингибирования выработки белка склеростина и способствует повышению минеральной плотности костей, в особенности позвоночника и тазобедренных костей. В исследованиях Фазы III после 12 месяцев лечения, ромосозумаб снижал риск новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе (13, 14). «Мы очень рады, что почти 15-летние исследования антитела к склеростину подкреплены этими данными Фазы III», — заявил в пресс-релизе компании Амджен её исполнительный вице-президент по исследованиям и разработке Шон Е. Харпер (Sean E. Harper), дипломированный врач (MD) (15). «Ромосозумаб с его двойным действием, обеспечивающим рост костной ткани и антирезорбтивное влияние, потенциально может играть особую и важную роль в лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и повышенным риском перелома» (15).

Сирукумаб — человеческое МА против ИЛ-6 для лечения ревматоидного артрита (РА), совместно разработанное компанией ГлаксоСмитКляйн и дочерней компанией Джонсон и Джонсон Янсен Биотех. В настоящий момент препарат изучают в качестве терапии второй линии в пяти различных исследованиях с участием пациентов, у которых наблюдается недостаточный эффект от лечения базисными противоревматическими препаратами (БПП), непереносимость ингибиторов ФНО или отсутствие эффекта от лечения метотрексатом или сульфасалазином.

Компании намереваются получить разрешение для препарата как в форме предварительно наполненных шприцов, так и в форме шприц-ручек, что может обеспечить ему конкурентное преимущество перед другими препаратами на рынке. Препарат Актемра (тоцилизумаб) компании Рош/Чугай, существующий первый в своей группе препарат против РА, мишенью которого является рецептор ИЛ-6, как правило, вводят инфузионно в поликлинике или в условиях стационара.

Сирукумаб также может конкурировать с исследуемым кандидатом сарилумабом, а также с широко используемыми ингибиторами ФНО для лечения РА, например, с препаратом Хумира (адалимумаб). Результаты клинического исследования, в котором сравнивали сирукумаб и препарат Хумира, свидетельствуют о том, что сирукумаб был более эффективным в достижении первой первичной конечной точки (значимое улучшение индекса активности заболевания (DAS28), однако при этом оба препарата продемонстрировали примерно одинаковые результаты для второй первичной конечной точки исследования, которая характеризовалась улучшением признаков и симптомов РА (16).

Гуселькумаб — гуселькумаб представляет собой МА, мишенью которого является отдельная субъединица альфа (субъединица p19) ИЛ-23. Компания Янссен разрабатывает этот препарат для лечения бляшечного псориаза, что не может не вызывать интерес, поскольку она также обладает правами на препарат Стелара (устекинумаб), ранее зарегистрированное МА против р40 ИЛ-12/23, которое может конкурировать с гуселькумабом. Другое, находящееся в процессе вывода на рынок, МА против ИЛ-23 с показанием при бляшечном псориазе — это тильдакизумаб компании Сан Фарма, которое все еще проходит клинические исследования. В последнее время для лечения псориаза также были зарегистрированы такие моноклональные антитела как Тальтц (иксекизумаб) и Косентикс (секукинумаб), которые, несмотря на то, что их мишенью является цитокин ИЛ-17, могут составить конкуренцию вышеуказанным препаратам.

При равном сравнении в течении 16 недель с препаратом Хумира гуселькумаб был способен привести к практически полному очищению кожи у значимо большей части пациентов (17, 18). На протяжении периода лечения пациенты получали препарат Хумира десять раз, в то время как гуселькумаб только три раза, что может сделать гуселькумаб выгодной альтернативой существующим препаратам. Результаты исследования NAVIGATE, в котором оценивали эффективность гуселькумаба при лечении пациентов с псориазом, продемонстрировавших недостаточный ответ при лечении устекинумабом, будут представлены на предстоящих научных конференциях.

Таблица 1. Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I

ПрепаратГенерическое наименованиеФармакологическая группаКомпанияВременные рамки в соответствии с PDUFA*Показание (-я)
НачалоКонец
АвелумабавелумабМА против лиганда программируемой гибели клеток 1 (PD-L1)Пфайзер29.05.201729.05.2017Нейроэндокринная опухоль
Мерк КГаАНемелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак желудка, рак мочевого пузыря, почечно-клеточный рак
БродалумаббродалумабМА против интерлейкина-17 (ИЛ-17)Валеант Фармасьютикалз Интернэшенл16.02.201716.02.2017Псориаз
Псориатический артрит
ДупиксентдупилумабМА против интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13)Санофи29.03.201729.03.2017Экзема / дерматит
Регенерон ФармасьютикалзАстма, назальный полип
ДурвалумабдурвалумабМА против лиганда программируемой гибели клеток 1 (PD-L1)АстраЗенека01.04.201730.06.2017Рак мочевого пузыря
Рак головы и шеи
Немелкоклеточный рак легкого
Рак поджелудочной железы
ГуселькумабгуселькумабМА против интерлейкина-23 (ИЛ-23)Джонсон и Джонсон17.11.201717.11.2017Псориаз
ОкревусокрелизумабМА против CD20Рош28.03.201728.03.2017Рассеянный склероз
РомосозумабромосозумабМА против склеростинаАмджен19.07.201719.07.2017Остеопороз
UCB
СирукумабсирукумабМА против интерлейкина-6 (ИЛ-6)Джонсон и Джонсон22.09.201722.09.2017Ревматоидный артрит
ГлаксоСмитКляйнВаскулит

Данные подготовлены компанией ЭвалюейтФарма (EvaluatePharma®) в январе 2017 года, Evaluate Ltd, www.evaluate.com; данные отредактированы компанией БиоФарм Интернэшенл (BioPharm International)

*PDUFA = Закон о государственных пошлинах при регистрации рецептурных препаратов (Prescription Drug User Fee Act), МА = Моноклональное антитело

Автор: Рэнди Гернандез (Randi Hernandez)

Список источников (нажмите, чтобы раскрыть)

Оригинальная статья

Примечания переводчика: с момента выхода статьи в США уже зарегистрированы следующие МА:

МАДата регистрацииТорговое наименования
Бродалумаб15.02.2017Силик
Авелумаб23.03.2017Бавенцио
Окрелизумаб28.03.2017Окревус
Дупилумаб28.03.2017Дупиксент

Для ускорения процесса регистрации препаратов, предназначенных для лечения тяжелых или угрожающих жизни заболеваний, FDA разработало 4 эффективных подхода, включающие:

  1. «Принципиально новое лекарственное средство» («Breakthrough Therapy») — этот подход создан для ускорения разработки препарата и рассмотрения его заявки на регистрацию. Этот подход используют для препарата, который предназначен для лечения тяжелого заболевания, а предварительные данные его клинических исследований свидетельствуют о том, что он может продемонстрировать существенное улучшение клинически значимых конечных точек по сравнению с уже существующими препаратами.
  2. «Ускоренное рассмотрение регистрационной заявки» («Fast Track») — этот подход создан для препарата, который также предназначен для лечения тяжелого заболевания и является востребованным с медицинской точки зрения.
  3. «Приоритетное рассмотрение регистрационной заявки» («Priority Review») — этот подход подразумевает, что FDA должно рассмотреть заявку на регистрацию препарата в течение 6 месяцев (стандартное рассмотрение заявки длится 10 месяцев).
  4. «Ускоренная регистрация» («Accelerated Approval») — иногда исследование нового препарата касательно его фактического влияния на выживаемость, самочувствие или функционирование организма пациентов может продолжаться много лет. Положительное терапевтическое воздействие, клинически значимое в отношении исследуемого заболевания называют «клинической пользой». Учитывая тот факт, что для оценки предполагаемой клинической пользы препарата может потребоваться длительный период времени, в 1992 году FDA утвердило правила Ускоренной регистрации. Эти правила позволяют зарегистрировать востребованный препарат для лечения тяжелых заболеваний на основании суррогатной конечной точки. Использование суррогатной конечной точки позволяет FDA зарегистрировать препарат в более короткие сроки.

С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте FDA.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 3 124
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I”

  1. Максим, спасибо за комментарий. В последние годы исследовательская деятельность фармацевтических компаний все больше направлена на разработку таргетных и специфических препаратов, а не «блокбастеров» или «бестселлеров».  Не смотря на то, что моноклональные антитела пока еще не доступны большинству пациентов, их рынок очень динамичен, а разработка и регистрация МА, предназначенных для лечения тяжелых или редких заболеваний, и которые продемонстрировали высокую эффективность в клинических исследованиях происходит быстрее по сравнению с менее эффективными или «симптоматическими» препаратами.

    Ответить
  2. Уважаемая, Ольга, большое спасибо за интересную статью. Она лишний раз подтверждает то, о чем я писал в своих статьях, что в ближайшем будущем биопрепараты, в особенности, на основе моноклональных антител будут выходить на передовую. За ними ближайшее будущее.

    Ответить

Оставьте комментарий