Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I

В 2016 году 7 из 22 новых молекулярных субстанций (НМС) и новых биологических препаратов, утвержденных Управлением по продуктам питания и лекарственным препаратам (FDA), были препаратами на основе антител, в этот список попали: Зинплава (безлотоксумаб) компании Мерк, Лартуво (оларатумаб) Эли Лилли, Зинбрита (даклизумаб) Биоген, Тецентрик (атезолизумаб) Генетек, Синквар (реслизумаб) Тева, Тальтц (иксекизумаб) Эли Лилли и Антим (обильтоксаксимаб) Элюсиз (1). Несмотря на то, что в 2016 году было зарегистрировано меньше моноклональных антител (МА), чем в 2015 году (9 МА), если сравнить процент от общего количества зарегистрированных препаратов, то в 2016 году процент препаратов на основе антител был большим, чем в 2015 году и составлял приблизительно 32% от НМС. Согласно совместному прогнозу компаний «Ивэлуейт» (Evaluate) (компания, занимающаяся исследованием рынка биологических продуктов) и «БиоФарм Интернэшенл» (BioPharm International), в 2017 году FDA может выдать разрешение на продажу для 8-16 исследуемых кандидатов на основе антител.

В первой части данной статьи рассмотрены МА, для которых в соответствии с Законом о государственных пошлинах при регистрации рецептурных препаратов (Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) установлены конкретные даты принятия решения FDA в 2017 году. Эти даты были заявлены компаниями, разрабатывающими препараты, а прогнозируемые сроки регистрации взяты из раскрытой ими информации (например, пресс-релизы, презентации компаний). Таким образом, некоторые препараты, например, поданные на рассмотрение или которые проходят Фазу III клинических исследований, не включены в данную статью в связи с отсутствием информации о сроках их регистрации / выхода на рынок.

Во второй части статьи будут представлены те МА, для которых даты выхода на рынок в 2017 году определены на основании их брокерских моделей, в которых 2017 год указан как первый год прогнозируемых продаж этих препаратов. Все препараты, представленные во второй части статьи, находятся в Фазе III клинических исследований и могут получить одобрение официальных инстанций в 2017 году, однако их даты в соответствии с PDUFA могут быть не объявлены широкой общественности.

Несмотря на то, что эффективность препарата не была критерием отбора тех МА, которые возможно будут зарегистрированы, в тех случаях, когда это было уместно, в обзор компании BioPharm International, были включены некоторые данные по эффективности из клинических исследований.

МА, для которых заявленные даты в соответствии с PDUFA приходятся на 2017 год

Бродалумаб — это МА для лечения псориаза, связывающееся с рецептором интерлейкина 17 (ИЛ-17), было негативно освещено СМИ в мае 2015 года после того, как компания Амджен вышла из совместного с АстраЗенека проекта разработки этого МА в результате выдвинутых на основе клинических исследований предположений о связи препарата с суицидальной направленностью мышления у пациентов. В сентябре 2015 года коммерциализацию и разработку препарата в США взяла на себя компания Валеант. Было показано, что ингибиторы ИЛ-17 устраняют псориатические бляшки более эффективно, чем препараты против фактора некроза опухолей (ФНО), являющиеся препаратами первой линии при лечении псориаза (2). Другими ингибиторами ИЛ-17, одобренными FDA, являются секукинумаб и иксекизумаб. Несмотря на то, что для бродалумаба дата в соответствии с PDUFA первоначально была назначена на 16 ноября 2016 года, она была изменена на 16 февраля 2017 года. Рабочая группа экспертов FDA рекомендовала препарат к регистрации в июле 2016 года (3).

Окрелизумаб — МА компании Рош, которое в случае одобрения будет доступно под торговым наименованием Окревус, в настоящее время разрабатывается для лечения рецидивирующего рассеянного склероза (РС) и первично-прогрессирующего РС (ППРС). В феврале 2016 года FDA присвоило препарату статус принципиально нового лекарственного средства (4). В клинических исследованиях окрелизумаб превзошел интерферон бета-1а, который является широко используемым препаратом для лечения рецидивирующих форм этого заболевания. Для лечения прогрессирующей формы заболевания в настоящее время не зарегистрировано никаких препаратов. Механизм действия окрелизумаба заключается в селективном воздействии на CD20-положительные B-клетки, которые предположительно способствуют миелиновому и аксональному поражению. Он связывается с мембранными белками CD20 на B-клетках и блокирует их действие. Поскольку окрелизумаб не связывается со стволовыми клетками или плазмоцитами, то, по заявлению компании Рош, после элиминации зрелых B-клеток иммунная система в значительной степени останется интактной. FDA продлило рассмотрение заявки на регистрацию окрелизумаба с той целью, чтобы компания Рош могла предоставить дополнительные данные о промышленном производстве исследуемого препарата.

Дупилумаб — продукт совместной разработки компаний Санофи и Регенерон, первый в своем классе препарат, исследуемый для лечения экземы / атопического дерматита, которому по данному показанию в 2014 году FDA присвоило статус принципиального нового лекарственного средства (5, 6). Компании также исследуют этот препарат для лечения бронхиальной астмы, хронического синусита и эозинофильного эзофагита. Препарат, одобренный Европейским агентством по лекарственным препаратам (EMA) как Дупиксент, представляет собой антагонист ИЛ-4Rα, ингибирующий биологическое действие как ИЛ-4, так и ИЛ-13 — двух цитокинов, отвечающих за индукцию иммунного ответа (7). В клинических исследованиях было показано, что дупилумаб способствует существенному улучшению клинических признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с существующими препаратами местного действия или плацебо (8, 9).

Дурвалумаб — МА, разработанное дочерней компанией АстраЗенеки МедИммун для лечения рака уротелия у пациентов с прогрессирующим заболеванием после химиотерапии препаратами платины (10). В феврале 2016 года FDA присвоило дурвалумабу статус принципиально нового лекарственного средства, а в декабре — статус приоритетного рассмотрения его регистрационной заявки. Дурвалумаб в комбинации с другими препаратами также изучают в более чем 30 продолжающихся клинических исследованиях для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и рака крови. Этот экспериментальный препарат против PD-L1 IgG1 (лиганда программируемой гибели клеток 1 иммуноглобулина G1), действует путем блокировки взаимодействия PD-L1 как с PD-1, так и с CD80 на Т-клетках, эффективно блокируя механизм «маскировки», с помощью которого опухолевые клетки избегают обнаружения Т-клетками. В случае одобрения дурвалумаб может стать конкурентом такого препарата как Опдиво (ниволумаб), который 2 февраля 2017 года получил одобрение по показанию «лечение метастатического уротелиального рака».

Авелумаб — это исследуемое МА против PD-L1 изучают на предмет эффективности для лечения метастатического рака из клеток Меркеля (РКМ) и рака мочевого пузыря. Оно разрабатывается совместно компаниями Мерк КГаА и Пфайзер. Это МА потенциально может стать первым препаратом для лечения РКМ и по данному показанию FDA присвоило ему статус принципиально нового лекарственного средства, статус ускоренного рассмотрения регистрационной заявки, а также статус «препарата-сироты» (11). По показанию «рак мочевого пузыря» авелумаб является потенциальным конкурентом препарату Тецентрик (атезолизумаб), хотя считается, что в отличие от Тецентрика, авелумаб имеет двойной механизм действия: предотвращает антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) и способствует обнаружению и поражению опухолей лейкоцитами (12). Несмотря на то, что препарат также исследуют в области лечения НМРЛ, рака яичников, рака желудка, почечно-клеточного рака и других видов рака, первые потенциальные показания, с которыми препарат предположительно выйдет на рынок в 2017 году, являются показания «РКМ» и «рак мочевого пузыря».

Ромосозумабэто МА, исследуемое компаниями UCB и Амджен, которое будет применяться для лечения остеопороза в качестве альтернативной терапии существующим препаратам Фосамакс (алендронат) и Фортео (терипаратид). Ромосозумаб разработан для ингибирования выработки белка склеростина и способствует повышению минеральной плотности костей, в особенности позвоночника и тазобедренных костей. В исследованиях Фазы III после 12 месяцев лечения, ромосозумаб снижал риск новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе (13, 14). «Мы очень рады, что почти 15-летние исследования антитела к склеростину подкреплены этими данными Фазы III», — заявил в пресс-релизе компании Амджен её исполнительный вице-президент по исследованиям и разработке Шон Е. Харпер (Sean E. Harper), дипломированный врач (MD) (15). «Ромосозумаб с его двойным действием, обеспечивающим рост костной ткани и антирезорбтивное влияние, потенциально может играть особую и важную роль в лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и повышенным риском перелома» (15).

Сирукумаб — человеческое МА против ИЛ-6 для лечения ревматоидного артрита (РА), совместно разработанное компанией ГлаксоСмитКляйн и дочерней компанией Джонсон и Джонсон Янсен Биотех. В настоящий момент препарат изучают в качестве терапии второй линии в пяти различных исследованиях с участием пациентов, у которых наблюдается недостаточный эффект от лечения базисными противоревматическими препаратами (БПП), непереносимость ингибиторов ФНО или отсутствие эффекта от лечения метотрексатом или сульфасалазином.

Компании намереваются получить разрешение для препарата как в форме предварительно наполненных шприцов, так и в форме шприц-ручек, что может обеспечить ему конкурентное преимущество перед другими препаратами на рынке. Препарат Актемра (тоцилизумаб) компании Рош/Чугай, существующий первый в своей группе препарат против РА, мишенью которого является рецептор ИЛ-6, как правило, вводят инфузионно в поликлинике или в условиях стационара.

Сирукумаб также может конкурировать с исследуемым кандидатом сарилумабом, а также с широко используемыми ингибиторами ФНО для лечения РА, например, с препаратом Хумира (адалимумаб). Результаты клинического исследования, в котором сравнивали сирукумаб и препарат Хумира, свидетельствуют о том, что сирукумаб был более эффективным в достижении первой первичной конечной точки (значимое улучшение индекса активности заболевания (DAS28), однако при этом оба препарата продемонстрировали примерно одинаковые результаты для второй первичной конечной точки исследования, которая характеризовалась улучшением признаков и симптомов РА (16).

Гуселькумаб — гуселькумаб представляет собой МА, мишенью которого является отдельная субъединица альфа (субъединица p19) ИЛ-23. Компания Янссен разрабатывает этот препарат для лечения бляшечного псориаза, что не может не вызывать интерес, поскольку она также обладает правами на препарат Стелара (устекинумаб), ранее зарегистрированное МА против р40 ИЛ-12/23, которое может конкурировать с гуселькумабом. Другое, находящееся в процессе вывода на рынок, МА против ИЛ-23 с показанием при бляшечном псориазе — это тильдакизумаб компании Сан Фарма, которое все еще проходит клинические исследования. В последнее время для лечения псориаза также были зарегистрированы такие моноклональные антитела как Тальтц (иксекизумаб) и Косентикс (секукинумаб), которые, несмотря на то, что их мишенью является цитокин ИЛ-17, могут составить конкуренцию вышеуказанным препаратам.

При равном сравнении в течении 16 недель с препаратом Хумира гуселькумаб был способен привести к практически полному очищению кожи у значимо большей части пациентов (17, 18). На протяжении периода лечения пациенты получали препарат Хумира десять раз, в то время как гуселькумаб только три раза, что может сделать гуселькумаб выгодной альтернативой существующим препаратам. Результаты исследования NAVIGATE, в котором оценивали эффективность гуселькумаба при лечении пациентов с псориазом, продемонстрировавших недостаточный ответ при лечении устекинумабом, будут представлены на предстоящих научных конференциях.

Таблица 1. Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I

Препарат Генерическое наименование Фармакологическая группа Компания Временные рамки в соответствии с PDUFA* Показание (-я)
Начало Конец
Авелумаб авелумаб МА против лиганда программируемой гибели клеток 1 (PD-L1) Пфайзер 29.05.2017 29.05.2017 Нейроэндокринная опухоль
Мерк КГаА Немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак желудка, рак мочевого пузыря, почечно-клеточный рак
Бродалумаб бродалумаб МА против интерлейкина-17 (ИЛ-17) Валеант Фармасьютикалз Интернэшенл 16.02.2017 16.02.2017 Псориаз
Псориатический артрит
Дупиксент дупилумаб МА против интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) Санофи 29.03.2017 29.03.2017 Экзема / дерматит
Регенерон Фармасьютикалз Астма, назальный полип
Дурвалумаб дурвалумаб МА против лиганда программируемой гибели клеток 1 (PD-L1) АстраЗенека 01.04.2017 30.06.2017 Рак мочевого пузыря
Рак головы и шеи
Немелкоклеточный рак легкого
Рак поджелудочной железы
Гуселькумаб гуселькумаб МА против интерлейкина-23 (ИЛ-23) Джонсон и Джонсон 17.11.2017 17.11.2017 Псориаз
Окревус окрелизумаб МА против CD20 Рош 28.03.2017 28.03.2017 Рассеянный склероз
Ромосозумаб ромосозумаб МА против склеростина Амджен 19.07.2017 19.07.2017 Остеопороз
UCB
Сирукумаб сирукумаб МА против интерлейкина-6 (ИЛ-6) Джонсон и Джонсон 22.09.2017 22.09.2017 Ревматоидный артрит
ГлаксоСмитКляйн Васкулит

Данные подготовлены компанией ЭвалюейтФарма (EvaluatePharma®) в январе 2017 года, Evaluate Ltd, www.evaluate.com; данные отредактированы компанией БиоФарм Интернэшенл (BioPharm International)

*PDUFA = Закон о государственных пошлинах при регистрации рецептурных препаратов (Prescription Drug User Fee Act), МА = Моноклональное антитело

Автор: Рэнди Гернандез (Randi Hernandez)

Список источников (нажмите, чтобы раскрыть)

Оригинальная статья

Примечания переводчика: с момента выхода статьи в США уже зарегистрированы следующие МА:

МА Дата регистрации Торговое наименования
Бродалумаб 15.02.2017 Силик
Авелумаб 23.03.2017 Бавенцио
Окрелизумаб 28.03.2017 Окревус
Дупилумаб 28.03.2017 Дупиксент

Для ускорения процесса регистрации препаратов, предназначенных для лечения тяжелых или угрожающих жизни заболеваний, FDA разработало 4 эффективных подхода, включающие:

  1. «Принципиально новое лекарственное средство» («Breakthrough Therapy») — этот подход создан для ускорения разработки препарата и рассмотрения его заявки на регистрацию. Этот подход используют для препарата, который предназначен для лечения тяжелого заболевания, а предварительные данные его клинических исследований свидетельствуют о том, что он может продемонстрировать существенное улучшение клинически значимых конечных точек по сравнению с уже существующими препаратами.
  2. «Ускоренное рассмотрение регистрационной заявки» («Fast Track») — этот подход создан для препарата, который также предназначен для лечения тяжелого заболевания и является востребованным с медицинской точки зрения.
  3. «Приоритетное рассмотрение регистрационной заявки» («Priority Review») — этот подход подразумевает, что FDA должно рассмотреть заявку на регистрацию препарата в течение 6 месяцев (стандартное рассмотрение заявки длится 10 месяцев).
  4. «Ускоренная регистрация» («Accelerated Approval») — иногда исследование нового препарата касательно его фактического влияния на выживаемость, самочувствие или функционирование организма пациентов может продолжаться много лет. Положительное терапевтическое воздействие, клинически значимое в отношении исследуемого заболевания называют «клинической пользой». Учитывая тот факт, что для оценки предполагаемой клинической пользы препарата может потребоваться длительный период времени, в 1992 году FDA утвердило правила Ускоренной регистрации. Эти правила позволяют зарегистрировать востребованный препарат для лечения тяжелых заболеваний на основании суррогатной конечной точки. Использование суррогатной конечной точки позволяет FDA зарегистрировать препарат в более короткие сроки.

С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте FDA.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 1 955
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть I”

  1. Максим, спасибо за комментарий. В последние годы исследовательская деятельность фармацевтических компаний все больше направлена на разработку таргетных и специфических препаратов, а не «блокбастеров» или «бестселлеров».  Не смотря на то, что моноклональные антитела пока еще не доступны большинству пациентов, их рынок очень динамичен, а разработка и регистрация МА, предназначенных для лечения тяжелых или редких заболеваний, и которые продемонстрировали высокую эффективность в клинических исследованиях происходит быстрее по сравнению с менее эффективными или «симптоматическими» препаратами.

  2. Уважаемая, Ольга, большое спасибо за интересную статью. Она лишний раз подтверждает то, о чем я писал в своих статьях, что в ближайшем будущем биопрепараты, в особенности, на основе моноклональных антител будут выходить на передовую. За ними ближайшее будущее.

Оставьте комментарий