Управление программой изучения стабильности

«Для соответствия международным правилам изучения стабильности должны соблюдаться фундаментальные положения»

Учитывая повышенное внимание регуляторных органов к безопасности и эффективности препаратов, часто для того, чтобы новый лекарственный препарат достиг своего целевого рынка требуется не менее 10 лет разработки. Важным элементом этого «жизненного цикла» любого лекарственного препарата является определение его срока годности (то есть стабильности) в различных предполагаемых условиях хранения. В ходе исследований стабильности изучают безопасность и эффективность лекарственного препарата в зависимости от воздействия на него некоторых определенных факторов окружающей среды с течением времени. Для контрактной исследовательской организации (КИО), которая работает по правилам Надлежащей производственной практики (GMP) и чьи спонсоры имеют препараты, представленные на мировом рынке, важно понимать принципы и нормы, действующие для фармацевтической промышленности на международном уровне.

Если препарат предполагается поставлять в разные регионы мира, то очень важно оценить его стабильность для тех климатических зон, в условиях которых будет осуществляться его производство, распределение и применение. Несмотря на то, что в фармацевтической промышленности существуют рекомендуемые климатические зоны для изучения долгосрочной стабильности, для каждой конкретной страны могут потребоваться условия (-е), которые выходят за рамки условий долгосрочного хранения конкретного препарата (см. Таблицу I) (1).

Таблица I.  Условия хранения для каждой климатической зоны. ОВ — относительная влажность.
Климатическая зонаУсловияМинимальная продолжительность хранения
Зона I (умеренная)21 ºC ±2 ºC/45 % ОВ ±5 % ОВ12 месяцев
Зона II (средиземноморская и субтропическая)25 ºC ±2 ºC/60 % ОВ ±5 % ОВ12 месяцев
Зона III (жаркая и сухая)30 ºC ±2 ºC/35 % ОВ ±5 % ОВ12 месяцев
Зона IVA (жаркая и влажная)30 ºC ±2 ºC/65 % ОВ ±5 % ОВ12 месяцев
Зона IVB (жаркая и очень влажная)30 ºC ±2 ºC/75 % ОВ ±5 % ОВ12 месяцев

Например, Европа, Япония и США придерживаются своих требований, а также соблюдают требования руководств Международной конференции по гармонизации (ICH). В частности, они соблюдают требования руководства Q1A (R2) «Исследования стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов», в котором определен пакет данных по стабильности для новой фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, достаточный для регистрационной заявки (2). Другие страны и регионы не всегда придерживаются этих руководств. Например, в Бразилии, Индии и Китае, а также во многих других странах, существуют свои нормативные требования к исследованиям стабильности. В дополнение к требованиям отдельных стран, такие организации, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), имеют свои собственные руководства по исследованиям стабильности. ICH в 2006 году для климатических зон III и IV отозвала свое руководство Q1F «Пакет данных по стабильности в климатических зонах III и IV для регистрационных заявок». Однако ICH оставила описание условий хранения в климатических зонах III и IV для соответствующих стран, регионов и ВОЗ. Кроме того, если препарат будет использоваться в ветеринарии, то кроме требований Центра ветеринарной медицины (ЦВМ, CVO), Министерства сельского хозяйства США (USDA) или организации Международного сотрудничества по гармонизации технических требований для регистрации ветеринарных препаратов (VICH) к нему могут применяться или не применяться требования любого из перечисленных ранее регуляторных органов.

С учетом нынешних нормативно-правовых предписаний, спонсоры могут требовать от КИО выделять значительно больше ресурсов на проведение программы изучения стабильности, чем в прошлые годы. Рассмотрим следующий пример: несколько лет назад в поддержку лекарственного препарата общего случая  достаточным считалось оценить его стабильность при температуре 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ±5 % ОВ в течение 12 месяцев (или больше). Однако в настоящее время также может потребоваться проводить исследования стабильности при температуре 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ±5 % ОВ или и те, и другие при 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ±5 % ОВ и при 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ±5 % ОВ. Также существуют ситуации, когда исследования долгосрочного хранения для лекарственного препарата общего случая  должны быть проведены при температуре 30 °C ±2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ. Кроме исследований в условиях долгосрочного хранения для лекарственных препаратов общего случая также требуется проведение исследований в течение не менее шести месяцев с использованием промежуточных (30 °C ±2 °C/65 % ± 5 % ОВ) и ускоренных (40 °C ±2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ) условий хранения. Примечание: если были проведены исследования стабильности в долгосрочных условиях при 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ± 5 % или 30 °C ± 2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ, то никаких исследований в промежуточных условиях проводить не требуется (1, 2).

Лекарственные препараты общего случая не единственные препараты, для исследования которых добавляют дополнительные условия хранения. Дополнительные условия также были добавлены и в профили исследования стабильности для лекарственных препаратов, хранящихся в холодильнике. В соответствии с руководствами ICH, исследование долгосрочного хранения препаратов, хранящихся в холодильнике, должно проводиться при температуре 5 °C ±3 °C в течение не менее 12 месяцев. Исследования в ускоренных условиях проводят при 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ± 5 % ОВ в течение не менее шести месяцев (2). Если руководства ICH не применяются, то такие параметры исследования могут быть, а могут и не быть достаточными. Несмотря на то, что исследования в долгосрочных условия 5 °C ± 3 °C по-прежнему используют, в настоящее время для ускоренного изучения стабильности все чаще используют условия 30 °C ± 2 °C/65% ОВ ± 5 % ОВ или 30 °C ± 2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ (1). В целом, добавление этих условий обеспечивает оценку препарата с учетом рисков, особенно если это биологический препарат. Что же может потребоваться от КИО при необходимости исследования в дополнительных условиях и дополнительных образцов?

Для соответствия международным правилам изучения стабильности должны соблюдаться фундаментальные положения. Во-первых, должна быть выполнена валидация и квалификация климатических камер. Квалифицированная и валидированная камера должна надлежащим образом пройти квалификацию монтажа, функционирования и эксплуатации, которые должны быть завершены до момента помещения образцов в камеру. В дополнение к валидированному оборудованию, соответствующей требованиям КИО необходимо исправить стандартные операционные процедуры (СОПы) и системы контроля качества. Это позволит более гибко адаптировать условия в камере в случае необходимости хранения различных видов препаратов.

Крайне важно полностью понимать охват любого исследования, то есть, сколько будет получено первичных образцов и образцов для хранения, условия их хранения и ориентация образцов во время хранения. Эти условия определяют, сколько места потребуется для проведения исследования, а с точки зрения снижения риска, дают понимание условий, которые должны быть воспроизведены.

Оценка риска также имеет решающее значение для программы изучения стабильности. Например, наличие нескольких климатических камер с одинаковыми условиями или камер с контрольными образцами с избыточной температурой и влажностью является способами минимизации последствий каких-либо неисправностей механизмов. Такая избыточность предотвращает повторные запуски исследования или проведение дополнительных испытаний для гарантии отсутствия компрометирования данных препарата в результате отклонения заданных параметров условий или неисправности оборудования. Надежная программа мониторинга является основой и должна обеспечивать оценку отклонения температуры или влажности от заданных параметров. В сочетании с правильным графиком профилактического обслуживания, такой мониторинг может помочь избежать потенциальных катастрофических неисправностей механизмов.

И наконец для контроля программы изучения стабильности КИО должна иметь подходящую лабораторную информационную систему (ЛИС). ЛИС должна позволять отслеживать ход всего исследования. Собранные данные должны включать, но не ограничиваться только этим: регистрацию получения образцов, помещение образцов в камеры, интервал отбора образцов и результаты испытаний. График отбора образцов исследования стабильности с информацией о требуемых условиях и испытаниях должен быть легкодоступен персоналу лаборатории. Также должно обеспечиваться отслеживание исправления количественных показателей. ЛИС должна по мере необходимости уметь генерировать отчеты о состояниях приборов и/или результатах для образцов. Хотя существуют и другие аспекты, необходимые для обеспечения целостности проведения программы изучения стабильности, однако без этих основ она вряд ли будет функционировать оптимально в условиях соответствия международным нормативным требованиям.

Дени Джо Вильямс (Deni Jo Williams), менеджер GMP проектов в MPI Research, государственный колледж, Пенсильвания.

Литература

  1. WHO, Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical Products, Technical Report Series 953, Annex 2 (2009).
  2. ICH, Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (2003).

Оригинал статьи

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 1 572
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Управление программой изучения стабильности”

  1. С этим все понятно. А как быть с полимерной первичной упаковкой. Если я не ошибаюсь, она относится к полупроницаемой и влажность (ОВ) при которой изучается стабильность будет влиять на потерю массы содержимого (воды, растворителя) с течением времени. Есть  ли требования по изучению стабильности для таких упаковок и в каких документах ICH, EMA или других это прописано, имеется ввиду ОВ?. И еще вопрос — есть препараты у которых естественное хранение 8-15 °C. Для них ускоренное 25 °C ±2 °C? и какое промежуточное?

    • И в тех. отчете ВОЗ, указанном в списке литературы, и вот в этом документе EMA для полупроницаемой первичной упаковки просто идентичные формулировки идут:

      Препараты на водной основе, упакованные в полупроницаемую тару должны быть оценены на предмет потенциальной потери воды в дополнение к физическим, химическим, биологическим и микробиологическим испытаниям стабильности. Эта оценка может быть выполнена в условиях низкой относительной влажности, как рассмотрено ниже. Самое главное, что должно быть продемонстрировано, что готовый препарат на водной основе, хранящийся в полупроницаемой таре может выдерживать условия окружающей среды с низкой относительной влажностью.

      Чтобы не дублировать целый раздел посмотрите в ВОЗ-овском отчете стр. 14 (FPPs packaged in semi-permeable containers), а в документе EMA стр. 12 (2.2.7.3. Drug products packaged in semi-permeable containers).

      есть препараты у которых естественное хранение 8-15 °C.

      Разве это не считаются препараты общего случая?

Оставьте комментарий