Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть II

В первую часть этой статьи компания «БиоФарм Интернэшенл» (BioPharm International) включила препараты на основе антител, для которых в соответствии с Законом о государственных пошлинах при регистрации рецептурных препаратов (Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) установлены конкретные даты принятия решения FDA в 2017 году. Эти даты были заявлены компаниями, разрабатывающими препараты, а прогнозируемые сроки регистрации взяты из раскрытой ими информации (например, пресс-релизы, презентации компаний).

Во второй части этой статьи компанией «БиоФарм Интернэшенл», совместно с компанией «Ивэлуейт» (Evaluate) (компания, занимающаяся исследованием рынка биологических продуктов) представлены те кандидаты в препараты, для которых даты выхода на рынок в 2017 году определены на основании их брокерских моделей, в которых 2017 год указан как первый год начала продаж этих препаратов. В целом, все представленные ниже препараты проходят фазу III клинических исследований и могут получить разрешение официальных органов в 2017 году, однако могут не иметь публично анонсированных дат в соответствии с PDUFA.

Моноклональные антитела с датами выхода на рынок в 2017 году

Следующая группа моноклональных антител (МА) также может получить одобрение официальными органами в 2017 году, но поскольку не все компании раскрывают даты в соответствии с PDUFA, то точная дата рассмотрения официальными органами каждой регистрационной заявки на препарат остается неизвестной. Несмотря на это, информацию о препаратах можно найти в разглашаемых компаниями данных оценки доходов от продаж, а также в прогнозах финансового центра Уолл-стрит.

Бенрализумаб — продукт совместной разработки компаний АстраЗенека и Киова Хакко Кирин Ко, это антитело с модифицированным гликозилированием против эозинофилов, мишенью которого является цитокин интерлейкин 5 (ИЛ-5), в настоящее время исследуют на предмет его эффективности при лечении тяжелой астмы у пациентов с симптомами, которые не поддаются адекватному контролю с помощью ингаляционных кортикостероидов или бета-агонистов длительного действия. В исследовании, опубликованном в журнале «The Lancet», было показано, что бенрализумаб успешно снижает случаи обострения астмы у пациентов с высоким уровнем эозинофилов в крови (1).

Подобными бенрализумабу являются зарегистрированные FDA препараты Нукала (меполизумаб) компании ГлаксоСмит Кляйн и Синквар (реслизумаб) копании Тева, которые также ингибируют ИЛ-5. Однако мишенью меполизумаба и реслизумаба является непосредственно ИЛ-5, в то время как мишенью бенрализумаба является рецептор ИЛ-5. В пресс-релизе в журнале «The Lancet» дипломированным врачом Юджином Бликером (Eugene Bleecker), профессором Центра геномики и персонализированной медицины в медицинской школе Уэйк Форест, выступавшего в роли ведущего автора исследования SIROCCO по изучению бенрализумаба, отмечено: «Путем целевого воздействия на рецептор ИЛ-5 бенрализумаб естественным образом снижает количество эозинофилов, и наши исследования показывают что на 4 неделе лечения количество эозинофилов почти полностью приходит в норму» (1). Меполизумаб и реслизумаб показаны к применению каждые четыре недели; применение же бенрализумаба в четырехнедельной когорте снижало уровни эозинофилов, но не способствовало уменьшению симптомов астмы. Значимое уменьшение симптомов астмы, сообщенное пациентами, наблюдалось только тогда, когда лечение назначали каждые восемь недель (по сравнению с плацебо на 48 неделе) (2, 3). Несмотря на то, что это можно рассматривать как недостаток терапии, исследователи рассматривали восьминедельный цикл лечения как потенциальное преимущество, обосновывая это тем, что менее частое воздействие на ИЛ-5 более низкими дозами может быть экономически выгодным (4).

Депатуксизумаба мафодотин (ABT-414) — это исследуемое вещество фактически является конъюгатом антитела и лекарственного средства. Разработанное компанией ЭббВи, оно состоит из МА IGg1 (депатуксизумаба) против рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR), конъюгированного с ингибитором тубулина монометил ауристатином F посредством стабильного линкера малеимидокапроила. В 2014 году FDA присвоило этому препарату статус «препарата-сироты» по показанию «мультиформная глиобластома» (вид рака мозга). На основании гнездового подисследования ABT-414 с участием взрослых пациентов с рецидивирующей EGFR-амплифицированной глиобластомой FDA также присвоило этому препарату статус препарата против редкого педиатрического заболевания по показанию «диффузная глиома моста головного мозга (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG) — состояния, характеризующегося опухолью у основания мозга (5).

Фарлетузумаб (MORAb-003) — фарлетузумаб представляет собой гуманизированное МА, которое связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа, экспрессируемым в 80-100 % случаев эпителиального рака яичников. Это МА исследуют в сочетании с карбоплатином и таксаном для лечения рака яичников, чувствительного к препаратам платины. В 2013 году фарлетузумаб не достиг первичной конечной точки исследования — выживаемость без прогрессирования заболевания (progression-free survival, PFS) (6). Исследование показало, что пациенты с низким уровнем белка СА125, вырабатываемого раковыми клетками, лучше поддавались лечению фарлетузумабом. На основании полученных данных компания «Морфотек» (Morphotek) начала исследование фазы II MORAb-003-011 для того, чтобы продолжить изучение потенциальной клинической пользы, наблюдаемой у пациентов с низким уровнем CA125 (7, 8).

Ибализумаб — это МА без сомнения представляет большой интерес, учитывая количество компаний, участвующих в его разработке. Три компании, совместно разрабатывающие этот препарат, считаются «поварами на кухне», включая «Тератехнолоджис» (Theratechnologies), «ТайМед Байолоджикс» (TaiMed Biologics), а также центр исследования СПИДа «Зе Аарон Даймонд» (The Aaron Diamond). В клинических исследованиях фазы III лечение полирезистентного ВИЧ-1 этим МА против CD4 привело к значимому снижению вирусной нагрузки; также это МА может стать препаратом резерва для пациентов, получавших разные виды лечения и у которых выработалась высокая резистентность к другим классам антиретровирусных препаратов. Это первый препарат на основе МА, исследуемый в области лечения ВИЧ. В отличие от антиретровирусных препаратов, которые действуют путем ингибирования репликации ВИЧ, ибализумаб связывается с вторым внеклеточным доменом рецептора CD4, препятствуя проникновению вируса в CD4+ клетки иммунной системы (9). FDA присвоило ибализумабу статус принципиально нового лекарственного средства, статус «препарата-сироты» и статус ускоренного рассмотрения его регистрационной заявки.

Инотузумаба озогамицин — продукт компаний Пфайзер и «ЮСБ» (UCB) является исследуемым веществом, предназначенным для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В состав этого конъюгата антитела и лекарственного средства (antibody-drug conjugate, ADC) входит МА, мишенью которого является CD22 — антиген, обнаруженный на поверхности раковых В-клеток у многих пациентов. МА связанное с цитотоксическим антибиотиком калихеамицином. В 2015 году FDA присвоило инотузумаба озогамицину статус принципиально нового лекарственного препарата (10).

В 2016 году в исследовании INO-VATE ALL фазы III препарат достиг своей первичной конечной точки (полной ремиссии) и был признан как такой, который превосходит терапию стандартными химиопрепаратами. Однако по сравнению с химиотерапией препарат незначимо увеличивал общую выживаемость (вторичная конечная точка исследования). Кроме того, у пациентов, получавших инотузумаба озогамицин, более часто проявлялась веноокклюзионная болезнь печени (veno-occlusive liver disease, VOD), по сравнению с группой, получавшей химиотерапию (11 % по сравнению с 1 %) (11, 12).

Буросумаб — этот препарат разрабатывают для лечения расстройства под названием X-сцепленная гипофосфатемия, которое связанно с фосфатным метаболизмом и приводит к рахиту; буросумабом (KRN-23) совместно владеют компании «Ультрадженикс Фармасьютикал Инк.» (Ultragenyx Pharmaceutical Inc.) и «Киова Кирин Интернешенл» (Kyowa Kirin International). Действие этого кандидата в препараты направлено на снижение активности гормона FGF23, который участвует в регуляции выведения фосфата почками. Во второй половине 2017 года компании планируют подать в FDA заявку на регистрацию биологического препарата KRN23 (13).

Сарилумаб — первоначально некоторые источники прогнозировали одобрение этого ингибитора рецептора ИЛ-6 официальными органами в 2015 году, а затем в 2016 году, но в настоящее время ожидается, что потенциальное одобрение и выход препарата на рынок произойдет в конце 2017 года. По сарилумабу в 2016 году от FDA было получено письмо о завершении рассмотрения заявки (Complete Response letter) и в настоящее время компания занимается решением вопросов соответствия производства требованиям GMP, указанных в этом письме (14). В то же время, сарилумаб был одобрен Министерством здравоохранения Канады 2 февраля 2017 года под торговым наименованием Кевзара (15).

Это МА компаний Санофи и Регенерон действует путем блокирования связывания ИЛ-6 с его рецептором, прерывая таким образом цитокин-опосредованный сигнальный каскад воспалительного процесса. В ходе клинических исследований данного исследуемого соединения были получены данные рентгенографического анализа, которые продемонстрировали 90 % ингибирование структурного поражения суставов.

Сарилумаб может конкурировать с ингибитором ИЛ-6 компании Рош/Чугай препаратом Актемра (тоцилизумаб) и с исследуемым МА против ИЛ-6 сирукумабом.

Ксилоникс — препарат Ксилоникс компании «ИксБайотек» (XBiotech) в настоящее время проходит клинические исследования для применения в лечении распространенного рака на поздних стадиях, который не поддается лечению препаратами, входящими в современный стандарт клинической практики. FDA присвоило этому исследуемому препарату статус ускоренного рассмотрения его регистрационной заявки (16).

В состав этого препарата входит MABp1 — антитело, мишенью которого является интерлейкин 1α; интерлейкин 1α отвечает за передачу воспалительных сигналов в пределах микросреды опухоли. MABp1 исследуют в отношении его влияния на симптомы колоректального рака, а также в отношении его способности лечить кахексию и сопутствующую потерю мышечной массы, утомляемость, потерю аппетита, а также боль, характерную для пациентов с колоректальным раком. В настоящий момент продолжаются два исследования фазы III, в которых исследуют лечение колоректального рака: в первом Ксилоникс изучают с использованием нестандартной конечной точки (ее измеряют с помощью комбинированных объективных и самостоятельно сообщенных показателей контроля симптомов), а во втором исследовании препарат изучают в отношении общей выживаемости (17). Для этой «новой» конечной точки, характеризуемой улучшением симптомов, связанных с опухолью, Ксилоникс продемонстрировал клиническую пользу (18). В 2012 году FDA присвоило препарату Ксилоникс статус ускоренного рассмотрения его регистрационной заявки по показанию кахексия (19).

Автор: Рэнди Гернандез (Randi Hernandez)

Список источников (нажмите, чтобы раскрыть)

 

Оригинальная статья

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 566
Поделитесь с коллегами:

1 комментарий к “Препараты моноклональных антител в фокусе 2017 года, часть II”

  1. Уважаемая, Ольга, большое спасибо за продолжение обзора!

    Основное прослеживаемое направлене — это лечение различных видов рака.

Оставьте комментарий