Существующие проблемы и будущее биоэквивалентности — часть 1

Исследования биоэквивалентности, не такая уж и новая тема для специалистов, которые работают в этом направлении и безусловно уже вызубрили все основные понятия и требования. Тем более что на основных конференция, которые проводились на просторах СНГ по этой тематике как правило разжёвывают информацию из руководств регуляторных агентств и международных организаций, таких как EMEA, FDA, WHO и ICH. Но, несмотря на это тема биоэквивалентности будет еще долгое время актуальной на просторах СНГ. Это связано с тем, что национальные требования постепенно приводятся к международным нормам, этот вид исследований и оценки пришел ведь к нам с Запада, а ассортимент отечественных производителей представляет собой в основной своей массе — генерические препараты (за исключением 0,01 % субстанций, которые были еще синтезированы и изучены в советское время и внедрены «нечеловеческими» усилиями в наше).Но в данной тематике, как впрочем и в других, существует ряд пробелов, связанных в первую очередь с нехваткой практической информации. Не той сухой выжимкой из нормативных документов, которая зачастую описывает общие случаи, очень обтекаемо и поверхностно, а именно рабочей информации, которая требуется непосредственно в разработке исследования, его проведении и анализе результатов.

Первая заметка будет вводной и посвящена проблемным вопросам биоэквивалентности и будущности этого типа исследований. Да, да. Вы не ослышались. Не смотря на наличие 20-тилетнего стажа, и даже несколько более, Биоэквивалентность (далее по тексту — БЭ) имеет ряд проблем и недостатков, которые и будут рассмотрены… Заметка основана на двух зарубежных статьях (см. в конце), не первой свежести, но тем не менее, периодически просматривая научные статьи, нахожу, что проблемы актуальны и по сей день. Например, вопрос правильной оценки метаболитов и их влияние на само исследование, пока только набирает обороты в своем рассмотрении.

Какие вопросы будем рассматривать?:

В первой части
Вариабельность или Изменчивость лекарственных средств (далее ЛС), с уклоном на Высокоизменчивые
Средняя и Индивидуальная БЭ
Лекарственные формы немедленного высвобождения (далее ЛФНВ) и их показатели абсорбции
ЛС с длинным периодом полувыведения
ЛС с узким терапевтическим диапазоном и их диапазон биоэквивалентности

Во второй части
Эндогенные субстанции
Генетический полиморфизм
Этические аспекты использования здоровых добровольцев
Какие исследования лучше с однократным введением дозы или с многократным?
Оценка метаболитов в БЭ
Стоит ли включать в исследования субъектов женского пола?
Биоэквивалентность биофармацевтических ЛС

Постарайтесь во время прочтения, пока не отвлекаться на непонятные термины и их значения, если таковые будут встречаться, в дальнейшем они будут рассматриваться более подробно. Пока сосредоточьтесь на сути текста и понимании основных проблем.

Вариабельность или изменчивость ЛС, с уклоном на высокоизменчивые

Небольшое отступление. В презентациях по БЭ можно встретить слово вариабельность или по русски — изменчивость. В дальнейшем будем оперировать именно термином «изменчивость» или «высокоизменчивые» ЛС.
Для того же, чтобы приблизится к обсуждению этого класса веществ, для начала рассмотрим их определение, которое было введено в 1989 году на Международной Био-конференции и утверждено в 1992 году. Оно звучит следующим образом: «ЛС которые показывают внутрисубъектную изменчивость более (>) 30% подлежат классификации как высокоизменчивые«. Оценка БЭ для этого класса веществ весьма затруднительна и проблематична. Одно из последствий высокой внутрисубъектной изменчивости (ВСИ) — это большое число субъектов, которое может потребоваться, для обеспечения адекватной статистической мощности, даже если оба препарата биоэквивалентны заведомо.
Пример:
Для стандартного размера выборки в 20 человек, с α = 0,05 и ВСИ = 15 %, вероятность реального 100 % попадания (AUC и Cmax) в 90 % доверительный интервал (ДИ) приближается к 100%. Однако, если внутрисубъектная изменчивость возрастает до 30 % (и более), при тех же условиях, эта вероятность уменьшается до 45 % (или менее). В этом случае, для того чтобы попасть в 90 % ДИ по крайним пределам, необходимо будет увеличить размер выборки уже как минимум до 40 человек. И такая тенденция происходит с прямопропорциональной зависимостью, при увеличении ВСИ до 45 % размер выборки возрастает до 88 человек.

На вышеупомянутой конференции в 1992 году было принято решение найти пути преодоления данной проблемы. В частности было предложено исследовать высокоизменчивые ЛС в условия стационарного режима приема препарата. Данное предложение было основано на опыте проведения нескольких исследований БЭ, в частности: верапамила, который изучался в условиях однократного и многократного приема (повторяющийся дизайн) и было установлено, что коэффициенты изменчиввости (CV) были на уровне 31 % для AUC и 32 % для Cmax в исследовании с однократным приемом, однако 19 % для AUC и 23 % для Cmax в исследовании с многократным приемом. В другом исследовании с нифедипином, коэффициент AUC уменьшался с 26 % до 18 % в аналогичном сравнительном исследовании.

На рабочей группе AAPS/FDA в 1995 году было сделано заключение: «Для некоторых высокоизменчивых ЛС стандарт БЭ следовало бы скорректировать, путем изменения лимитов БЭ до тех пор пока поддерживается текущий доверительный интервал 90 %«. Замысел заключался в том, чтобы поднять лимиты (расширить пределы) БЭ основываясь на внутрисубъектной изменчивости препарата сравнения, до тех пор, пока риск для пациента сохраняется не более 5 %. Такой подход, однако требует проведения оценки внутрисубъектной изменчивости. В стандартном исследовании 2х2 с перекрестным дизайном, член остаточной ошибки включает несколько составляющих:
— Внутрисубъектная изменчивость в процессах Абсорбции / Распределения / Метаболизма / Выделения (ADME) (с составляющей дисперсии количественного анализа)
— Внутрилекарственная изменчивость (изменчивость от таблетки к таблетке)
— Переменная взаимодействия Субъект — Препарат
— Другие случайные переменные, не относящиеся к ANOVA модели

Если результаты расчетов для препарата дают дважды, в исследовании с 2-мя периодами и перекрестным дизайном, остаточную ошибку, которая не содержит внутрилекарственной изменчивости и переменной взаимодействия субъект-препарат, следовательно, остаточную ошибку дает внутрисубъектную изменчивость. То есть, необходимо проводить пилотное исследование для установления оценки внутрисубъектной изменчивости и планирования увеличения БЭ лимитов. Недостаток этого метода в том, что увеличенные критерии БЭ ослабляют требования к высокоизменчивым препаратам, но налагают более строгие требования БЭ на низкоизменчивые препараты с широким терапевтическим окном. Существуют также методы ограниченных образцов (LSM) и оценки метаболитов, которые предлагались для определения БЭ данного класса соединений. Однако, в ряде исследований была показана весьма ограниченная полезность этих методов. Поэтому данный вопрос до сих пор остается открытым и требует разработки и внедрения новых понятий в дизайне и анализе исследований БЭ для препаратов с высокой внутрисубъектной изменчивостью.

Средняя и индивидуальная БЭ

Большинству специалистов уже хорошо известно, что два препарата считаются биоэквивалентными, если соотношение «испытуемый / референтный» геометрических средних (в популяции) параметров биодоступности лежат в доверительном интервале 80-125 %, т.е. БЭ двух препаратов определяется регуляторными агентствами по показателям среднего отклика следующего за приемом испытуемого и референтного препаратов. Это определение БЭ было названо «Средняя БЭ».

Еще раньше, Андерсон (Anderson), Хаук (Hauck) и Шнайнер описали следующие ситуации. Рассмотрим их немного детальнее…

В первой, субъект не подвергался воздействию препарата и никогда не принимал никаких его форм и комбинаций. При этом суммарная эффективность и безопасность препарата имеет важное значение, несмотря на то, что это было уже установлено по отношению к референтному препарату. Отсюда возникает вопрос какой из них должен быть первым, может ли испытуемый препарат быть прописан вместо референтного. В данном случае, средняя БЭ для этих двух препаратов является важным показателем оценки.

Во второй, субъект уже принимал референтный препарат. В данной ситуации, вопрос состоит в том, может ли референтный препарат быть заменен на испытуемый? В этой же ситуации, важным является определение внутрисубъектной изменчивости в ответ на препарат. Принимая во внимание данное обстоятельство, следует оценивать Индивидуальную БЭ.

Значимость оценки не только Средней БЭ, но также и Индивидуальной БЭ, постепенно получает все большее и большее признание. Тот факт, что средняя биодоступность испытуемого и референтного препаратов — подобна, еще не означает, что показатели биодоступности будут подобными у всех или большинства индивидуумов. Неоднократно отмечалось то, что возможность применения фармацевтических препаратов на людях не гарантируется даже когда все требования средней БЭ приведены в соответствие. В действительности Андерсон и Хаук, также как и Эндрани (Endrenyi) и Шульц (Schulz), показали, что весьма большая часть субъектов может показывать очень разнящиеся ответы в следствии замены лекарственного средства. Кроме того, индивидуальная БЭ основанная на повторяющемся дизайне аналогично оценивает сопоставимость препаратов с учетом фармацевтического качества, так что исследуемый препарат будет «отбракован», если его внутрисубъектная изменчивость будет больше чем внутрисубъектная изменчивость референтного препарата, или же «отобран», если его внутрисубъектная изменчивость будет меньше референтного.

Вот и получается, что оценка индивидуальной БЭ кажется привлекательной и вдохновляющей альтернативой в отношении текущей практики определения средней БЭ. В отличии от текущей, весьма распространенной, процедуры средней БЭ, предлагаемый подход индивидуальной БЭ предоставляет более гибкие критерии эквивалентности основанные на индивидуальном терапевтическом окне и изменчивости референтного препарата. Немаловажно и то, что предлагаемые критерии поощряют производство менее изменчивых лекарственных средств, допускают масштабирование критериев для высокоизменчивых препаратов или препаратов с узким терапевтическим диапазоном, способствуют использованию субъектов из генеральной совокупности в исследованиях БЭ. Однако, критерии для индивидуальной БЭ более строгие и поэтому, может потребоваться большее количество субъектов. В настоящее время, существует большое количество предпосылок для разработки практического применения индивидуальной БЭ для замены или дополнения средней БЭ.

Современные руководства US FDA все таки рекомендуют использовать среднюю БЭ для сравнения значений биодоступности в большинстве исследований БЭ, индивидуальная БЭ может быть использована лишь в некоторых случаях. Метод средней БЭ фокусируется только на сравнении популяционных средних значения БЭ и не сравнивает значения дисперсий испытуемого и референтного препаратов. В отличии от этого, подход индивидуальной БЭ включает в себя сравнение значений и средних и дисперсий.

Даже, если руководства постепенно будут дополнять и адаптировать к использованию индивидуальной БЭ, переход к ней от Средней, требует рассмотрения целого ряда факторов, влияющих на такие взаимосвязи как:
— предполагаемая выгода — затраченные деньги для производителей
— предполагаемая выгода — возможный риск для здравоохранения.
И в дополнение к этому, регуляторным агентствам еще предстоит исследовать и решить спорные вопросы указанные выше, перед введением в действие регуляторных актов по индивидуальной БЭ.

Лекарственные формы немедленного высвобождения (далее ЛФНВ) и их показатели абсорбции

Как мы уже знаем, БЭ демонстрируется тогда, когда скорость и степень абсорбции действующих веществ достаточно схожи для обоих препаратов (испытуемого и референтного), при условии, что они принимаются в одинаковых экспериментальных условиях. Основной принцип состоит в том, что препараты должны быть терапевтически-эквивалентны, если препараты показывают БЭ в отношении друг друга. Показатели скорости и степени, таким образом, становятся замещающими индикаторами терапевтического результата. Такой показатель как Площадь под кривой плазменной концентрации (AUC) широко используется для оценки степени абсорбции ДВ, а Cmax и Tmax являются показателями скорости абсорбции. Также, хорошо известно, что Cmax имеет серьезный недостаток в роли косвенного показателя скорости абсорбции. В идеале, показатель должен отражать характерный исследуемый кинетический признак, свойство или параметр (например, степень/скорость абсорбции), быть линейным по отношению к нему и должен показывать кинетическую чувствительность и, главное, статистическую устойчивость. AUC отражает степень абсорбции в идеальных условиях для большинства ЛС. В отличии от него, Cmax нелинейно связан со скоростью абсорбции, не специфичен к ней (он отражает ка степень абсорбции так и скорость диспозиции процесса) и испытывает нехватку кинетической чувствительности.
Исходя из этого, было предложено большое количество других метрик, для оценки скорости абсорбции препарата, такие как: Cmax/AUC0-inf, AUCi (до Tmax), AUCi/AUC0-inf, AUCe (AUC до Tmax референтного или испытуемого препаратов, в зависимости от того, какой будет первым), AUCe/AUC0-inf, AUCr/AUC0-inf, Cmax/Tmax и Cmax/AUCi. Также был предложен перекрестный параметр, в качестве меры скорости абсорбции, на основе Cmax и Tmax.
Но ни одна из предложенных величин измерения, указанных выше, не показала высокой чувствительности к изменению скорости.
Кроме того, исследования по моделированию показали, что каждая величина измерения скорости имеет преимущества и ограничения, которые зависят от кинетических характеристик субстанции, лекарственной формы/состава и чувствительности анализа. Поэтому для тех препаратов, которые имеют особые проблемы с проведением испытания БЭ, моделирования таких испытаний может быть особенно полезным для оценки применимости различных величин в контексте конкретной ситуации. Хотя с другой стороны, в действительности, это имеет небольшое практическое значение.
Несмотря на это, значительные время и усилия были потрачены на поиск универсальной величины описания скорости всасывания. Однако, все они показали, что на текущий момент с заданными экспериментальными условиями, не существует этой универсальной величины. Более того, нет и единого соглашения по критерию принятия Сmax. FDA США требует такой же уровень как и для AUC (90% доверительный интервал между 80,00 % и 125,00 %). Европейский союз и Канада имеют более гибкие критерии, зависимые от характеристик препарата (узкий терапевтический диапазон и т.д.). В Канаде, в целом, нет доверительного интервала для Cmax, но соотношение лог-преобразованого Cmax должно быть в диапазоне от 80,00 % до 125,00 %, и безусловно, доверительные интервалы применяются для сложных препаратов.

ЛС с длинным периодом полувыведения

При проведении БЭ испытаний лекарственных средств, имеющих длительный период полувыведения существуют две основные проблемы:
(1) недоступность субъектов в течение длительного времени, а также высокий риск выбросов с рутинным перекрестным дизайном, и
(2) растущая внутрисубъектная изменчивость со временем.

Предлагаемые решения по этим вопросам основаны на использовании параллельного дизайна и использования усеченной области AUC. Однако параллельный дизайн требует большего числа субъектов, чтобы показать БЭ, в сравнении с перекрестным дизайном при той же мощности. Использование усеченных площадей показало неплохие результаты. Однако, в этом направлении требуются дальнейшие исследования. FDA США приняло к использованию AUC от 0 до 72 ч вместо AUC0-t и AUC0-inf для препаратов, которые показывают низкую внутрисубъектную изменчивость по распределению и клиренсу. Было предложено использовать метод среднеквадратического среднего (LSM) для определения БЭ высокоизменчивых препаратов с длительным периодом полувыведения. Однако, были продемонстрированы серьезные ограничения применения LSM.

ЛС с узким терапевтическим диапазоном и их диапазон биоэквивалентности

На сегодняшний день, для всех типов препаратов, регуляторными органами согласован и принят односторонний диапазон БЭ. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном (УТД), например, дигоксин, димеркапрол, теофиллин, и карбамазепин, это может привести к заключению о биоэквивалентности препаратов, когда на самом деле они небиоэквивалентны. С другой стороны, препараты, имеющие широкое терапевтическое окно, такие, как антибиотики, антациды, антигистаминные препараты, витамины и некоторые анальгетики, могут быть приняты небиоэквивалентными на основе текущего одностороннего диапазона. Однако, различия в фармакокинетике не должны иметь решающего влияния на клинический исход. И хотя обе ситуации являются патовыми, первая более рискованная.

Существует много препаратов с УТД, которые могут иметь существенно различающиеся клинические эффекты, даже при небольшом изменение дозы. FDA относит препараты, к таким, которые имеют узкий терапевтический диапазон, при условиях если:
— существует менее чем двукратное различие между значениями средней летальной дозы и средней эффективной дозы
— существует менее чем двукратная разница между минимальной токсичной концентрацией и минимальной эффективной концентрацией в крови

Для препаратов с УТД, терапевтический уровень ДВ не намного отличается от уровня его содержания, который либо не приводит к эффекту, либо приводит к токсическому эффекту. Таким образом, достаточно небольшие изменения уровня содержания ДВ может привести к заметному изменению фармакодинамических эффектов. Именно поэтому необходимы тщательное титрование и мониторинг состояния пациента для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.
Текущее руководство FDA по БЭ не может быть подходящими для оценки препаратов с УТД, потому что допустимая разница 20-25 % в биодоступности изменит терапевтический эффект этих препаратов.

Ряд исследований по изучению различных препаратов левотироксина (антитиреоидный препарат) с целью установить, являются ли они по факту биоэквивалентными и/или терапевтически эквивалентными, в результате закончился полемикой. По выводам одних исследователей, препараты, которые они исследовали были терапевтически эквивалентными, а другие исследователи напротив указывали на высокий уровень аномальных значений ТТГ у пациентов, которые были переведены с одного препарата на другой. При этом даже крупные Ассоциации по исследованию щитовидной железы, такие как Американская ассоциация щитовидной железы, Эндокринное Сообщество и Американская Ассоциация Клинических Эндокринологов, утверждают, что пациентам мог бы быть причинен медицинский вред, если бы они были вынуждены перейти от одного бренда к другому без соответствующего мониторинга и, если необходимо, корректировки дозы; они также предупреждают, что даже небольшие различия между препаратами могут иметь серьезные клинические последствия для щитовидной железы пациентов, например, быть причиной фибрилляции предсердий, остеопороза или неконтролируемой гиперхолестеринемии.

Многие исследователи считают, что БЭ критерии должны быть специфичными для каждого препарата. Современные руководства по определению БЭ в отношении препаратов с УТД рассматриваются как не совсем подходящие, поэтому, например руководство FDA США рекомендует спонсорам и/или заявителям обращаться к соответствующему экспертному подразделению, с целью оценки и установления, следует считать данный конкретный препарат УТД или нет, а спонсорам следует рассмотреть возможность проведения дополнительных испытаний и/или контроля с целью обеспечения качества таких лекарственных средств. Тем не менее, это руководство рекомендует оставить традиционные пределы БЭ 80-125% неизменными для показателей биодоступности (AUC и Cmax) препаратов с УТД, если не указано иного в конкретном руководстве. Европейское регуляторное агентство, даже выпустило документ под названием «Вопросы и ответы к руководству по биодоступности и биоэквивалентности», в котором говорится, что в определенных случаях, например, когда существует узкий терапевтический диапазон, принятые интервалы, возможно, должны быть ужесточены.

Продолжение следует… Следите за появлением второй части обзора…

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 146
Поделитесь с коллегами:

Оставьте комментарий