Перевод: APPENDIX 1 – ORA Validation and Verification Guidance for Human Drug Analytical Methods

На сайте FDA размещено прекрасное руководство ORA Laboratory Manual, из которого, в частности, можно извлечь необходимые многим критерии приемлемости для характеристик валидации аналитических методик. Решил перевести (в меру своих способностей) приложение, которое содержит указанные критерии.

Ссылка на Руководство и Ссылка на переведенное Приложение (страницы 17-19)

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 — Руководство ORA* (FDA’s Office of Regulatory Affairs) по валидации и верификации методик анализа препаратов, предназначенных для человека

*Пояснения от переводчика: Офис по регуляторным вопросам FDA США (ORA) является ведущим офисом для всех областей деятельности агентства. ORA инспектирует продукцию и производителей, которые находятся в сфере контроля FDA, проводит анализ образцов такой продукции, рассматривает импортную продукцию, предлагаемую для ввоза в Соединенные Штаты. В рамках своей деятельности ORA также сотрудничает с коллегами на уровне государства, местных организаций, национальных общин, территориальных организаций, а также с иностранными коллегами.

A. Цель: Препараты следующих категорий: не описанные в фармакопее, распространяющиеся без рецепта, изготавливающиеся по индивидуальному рецепту, не требуют регистрации FDA (NDA или ANDA). Тем не менее, лаборатории ORA могут быть привлечены для тестирования такой продукции. Встречаются также ситуации, когда «стандартные методики» (фармакопейные методики или методики NDA / ANDA) нельзя применить для анализа определенных препаратов — для их реализации требуется отсутствующее в лаборатории оборудование, они устарели или недоступны, или не являются наиболее эффективным вариантом использования ресурсов лаборатории. Настоящий документ является унифицированным руководством для лабораторий ORA по минимальным требованиям для валидации методик анализа, разработанных для этих целей.

В простых терминах валидацию можно определить как демонстрацию того, что аналитическая методика является подходящей для ее предполагаемого применения. Важно осознавать, что различные типы методик имеют различное назначение, в особенности при анализе лекарственных средств. Эти методики могут быть сгруппированы по категориям, причем каждая категория требует своего набора параметров валидации. Категории методик обсуждаются ниже.

В Руководстве для лаборатории ORA указано, что валидация требуется в следующих случаях: при разработке новой методики, при значительных изменениях в существующей валидированной методике, или когда существующая валидированная методика применяется к образцу, состав которого значительно отличается от того, для анализа которого методика была разработана.

Верификация (иногда также называемая «трансфером методики») определяется как доказательство того, что лаборатория, иная чем лаборатория-разработчик «стандартной методики» или другой ранее валидированной методики, может получить сопоставимые с разработчиком результаты, используя свое оборудование и персонал; другими словами, эта методика подходит для реальных условий использования в конкретной лаборатории.

Здесь представлены минимальные требования к валидации методик анализа лекарственных средств в лабораториях ORA. Они в первую очередь предназначены для методик однократного или внутреннего использования: для одного образца или небольшой группы аналогичных образцов. Валидация методик, предназначенных для использования несколькими лабораториями, для публикации в научном журнале или для будущего использования в качестве «стандартной методики», требует дополнительной валидации; эти случаи рассматривается ниже в примечаниях (c) и (d). В любом случае, лаборатории могут иметь обоснованную необходимость выполнения дополнительных стадий валидации. Однако ценность дополнительной информации, полученной в результате такой работы, должна соответствовать затраченным ресурсам.

Также представлены критерии приемлемости для каждого валидационного параметра. Они должны быть тщательно продуманы. Эти критерии подходят для «обычных» лекарственных форм (таблетки, капсулы, растворы, водные растворы для инъекций и т. д.), для которых влияния состава обычно минимальны. Для более сложных матриц (кремов, суппозиториев и т. д.) эти критерии могут не выполняться. Некоторые действия, такие как снижение уровней вводимых добавок из-за ограниченной доступности стандарта, также могут вызывать трудности с соблюдением критериев. Такие ситуации должны оцениваться, утверждаться и документироваться в каждом конкретном случае (см. примечание (а)).

Ссылки:

  • International Conference on Harmonisation (ICH) Harmonised Tripartite Guideline: Text on Validation of Analytical Procedures (Q2A)
  • International Conference on Harmonisation (ICH) Harmonised Tripartite Guideline: Validation of
  • Analytical Procedures: Methodology (Q2B)
  • United States Pharmacopeia (USP) section <1225>: Validation of Compendial Methods

B. Параметры валидации: следующие параметры валидации (упоминаемые в документах USP и ICH как «Характеристики эффективности анализа») должны использоваться, исходя из категории валидируемой методики, в соответствии с приведенным ниже списком. Приведенные определения являются общепринятыми в научном сообществе и отображены в документах USP и ICH, упомянутых выше.

1. Правильность. Приготовьте три модельных образца, содержащих известное количество добавленного аналита («добавка в матрицу»), чтобы ожидаемые концентрации были следующими:

a. для определения количественного содержания: диапазон не менее 80% -120% от ожидаемого содержания;

b. для однородности дозированных единиц: диапазон не менее 70% -130% от ожидаемого содержания (примечание: если методики определения количественного содержания и однородности дозированных единиц одинаковы, определение правильности в пределах 70% -130% ожидаемого содержания будет удовлетворять требованиям обеих методик).

c. для теста растворение на стадии, определяющей степень высвобождения: диапазон от по меньшей мере -20% от нижнего предела растворения до +20% от верхнего предела растворения.

Критерии приемлемости: 97,0% -103,0% извлечения для каждого уровня «введено» для АФИ; 95,0% — 105,0% — для готовых лекарственных форм. (см. примечание (а)).

2. Прецизионность (сходимость): выполнить 5 повторных введений стандартного раствора аналита при 100% ожидаемой концентрации, если не указано иное. Критерии приемлемости: RSD не более 2,0%, если не указано иное.

3. Линейность: приготовьте набор из как минимум пяти концентраций стандарта аналита с минимальным диапазоном, принятым для теста однородность дозированных единиц в разделе «Правильность» выше. Выполните измерения и постройте калибровочную кривую. Критерии приемлемости: коэффициент линейной регрессии r(2) не менее 0,995 (см. примечание (e)).

4. Специфичность: способ оценивания специфичности зависит от используемого метода. Некоторые методы (например титрование) неспецифичны по своей природе; для достижения требуемого уровня учета помех необходимо комбинирование двух или более аналитических методов. Такие методы, как ВЭЖХ-УФ или УФ-спектрофотометрия, несколько более специфичны по своей природе: необходимо проводить визуальное сравнение спектров или хроматограмм стандартов и образцов; не должно наблюдаться никаких явных помех. В этом может помочь использование (по возможности) техники оценки спектральной чистоты пика. Такие методы, как ИК-спектрофотометрия или масс-спектрометрия, весьма специфичны: максимумы или полосы образца и стандарта должны находиться при одинаковых длинах волн или массах.

Если доступны стандарты примесей или стандарты продуктов деградации, специфичность может быть дополнительно оценена путем добавления этих соединений к основному аналиту, чтобы гарантировать отсутствие помех.

5. Предел обнаружения (LOD): для хроматографических или спектрофотометрических методик определите минимальный уровень, на котором может быть обнаружено соединение, с помощью растворов аналита с уменьшающейся концентрацией. LOD обычно определяется как 3-кратный уровень шума. Могут также использоваться и другие научно обоснованные подходы. Для других типов методик с помощью визуального наблюдения оценивайте минимальный уровень, на котором может быть обнаружено соединение, используя растворы аналита с уменьшающейся концентрацией.

6. Предел количественного определения (LOQ): для хроматографических или спектрофотометрических методик определите минимальный уровень, на котором можно количественно определить содержание соединения, используя растворы аналита с уменьшающейся концентрацией. LOQ обычно определяется как 10-кратный уровень шума. Могут также использоваться и другие научно обоснованные подходы. Для других типов методик с помощью визуального наблюдения оценивайте минимальный уровень, на котором можно количественно определить содержание соединения, используя растворы аналита с уменьшающейся концентрацией.

Примечания:

(a) если критерии приемлемости не соблюдены по причинам, описанным в этом параграфе, это событие должно оцениваться в форме обсуждения между аналитиком (-ками), руководством лаборатории и менеджерами по обеспечению качества, принимая во внимание цель анализа и требования клиента. Указанные критерии приемлемости могут быть затем изменены, если это достаточно обосновано;

 (b) параметр валидации «диапазон» часто обсуждается отдельно. Для большинства задач, количественный или качественный диапазон методики может быть надлежащим образом установлен путем оценивания линейности, правильности и LOD / LOQ, как описано выше;

 (с) также часто обсуждается параметр валидации «устойчивость» («Ruggedness», «Robustness»). Если методика валидируется для единичного или внутреннего использования, этот параметр может быть необязательным. Для более полной проверки, а также в тех случаях, когда методика предназначена для публикации или создается в качестве будущей «стандартной методики», необходимо оценить «Ruggedness» и «Robustness» путем использования различного оборудования, нескольких аналитиков или другой лаборатории, в течение нескольких временных промежутков, или путем комбинирования всего указанного;

 (d) ICH и другие руководства рекомендуют для оценивания правильности использовать минимум три параллельных определения для каждой из трех концентраций, таким образом выполняя минимум девять определений. Это должно быть сделано, если методика предназначена для публикации или разрабатывается в качестве будущей «стандартной методики». Для обычных аналитических целей требования 17025 (ISO 17025) будут считаться выполненными, если каждая из трех единичных проб соответствует критериям приемлемости параметра «правильность». Если одна или несколько проб не отвечают этим критериям, лаборатория должна провести расследование, чтобы изучить возможные причины этого несоответствия;

 (e) для некоторых типов методов, например, атомно-эмиссионной спектроскопии, нелинейная калибровочная кривая часто встречается и используется. Нельзя применять линейный регрессионный анализ в такой ситуации.

C. Категории методик; требования к параметрам валидации

1. Категория I. Количественная оценка содержания основных компонентов: (например, количественное определение, однородность содержания, тесты растворение/степень высвобождения на определяющей стадии). Обязательные параметры: правильность, прецизионность, линейность, специфичность.

2. Категория IIа. Количественная оценка содержания примесных компонентов: (например, количественное определение примесей и продуктов деградации). Обязательные параметры: правильность, прецизионность, линейность, специфичность, предел количественного определения.

3. Категория IIb. Качественная оценка примесных компонентов: (например, испытания на предельное содержание примесей и продуктов деградации). Обязательные параметры: специфичность, предел обнаружения.

4. Категория III. Качественная оценка содержания основных компонентов: (например, идентификация). Обязательный параметр: специфичность.

D. Верификация методик: как указано выше, лаборатория должна убедиться, что любая валидированная методика (включая методики USP или другие «стандартные методики») может быть приемлемо воспроизведена в реальных условиях использования. Верификация методики должна быть проведена при первом ее использовании конкретным аналитиком на конкретном приборе для документирования того, что критерии эффективности методики могут быть достигнуты. После этого инструментальные критерии эффективности (например, параметры пригодности системы, критерии, определенные в методике, и т. д.) должны выполняться в соответствии с методикой или в пределах каждой партии аналогичных образцов.

Верификация должна включать, как минимум:

1. Полное тестирование пригодности системы, как это указано в фармакопейной методике, с критериями приемлемости, определенными в фармакопее. Если это невозможно, прецизионность системы для хроматографических методик должна оцениваться с использованием шести повторных введений (инжекций) (RSD <2.0); специфичность следует оценивать с использованием либо коэффициента хроматографического разделения (> 1,3), либо с помощью визуального исследования хроматограмм или спектров для обеспечения свободы от помех.

2. Оценку правильности путем анализа матрицы с известными добавками (критерии приемлемости: 97,0% -103,0% для АФИ, 95,0% -105,0% для готовых лекарственных форм, см. примечание (а) выше).

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

       
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Перевод: APPENDIX 1 – ORA Validation and Verification Guidance for Human Drug Analytical Methods

  1. Николай, большое Вам спасибо за перевод крайне полезного документа!

    Но почему «верификация» соответствует «трансферу методики» я не пойму. Насколько мне известно, трансфер методики — это процесс испытаний для подтверждения того, что при её использовании в другой лаборатории (на другом участке) результаты будут аналогичными. Верификация — это вроде как просто проверка методики в модельных условиях в отношении пригодности для целевого применения.

    Проясните, пожалуйста, если владеете этим аспектом. Спасибо!

    • Добрый день!

      Извините, редко заглядывал на сайт последнее время. Мне аналогия кажется очевидной — в обоих случаях происходит передача методики от разработчика к новому пользователю в другую лабораторию. И в том и в другом случае выбираются испытания для подтверждения пригодности методики. Набор этих испытаний не является фиксированным, а определяется путем критического анализа.

Оставьте комментарий