Эта статья своеобразная «затравка», которую я решил опубликовать перед парой переводов других статей, в которых будет описан практический пример FMEA для управления рисками квалификации.
В разделе 21 Свода федеральных правил (CFR), части 820 и 210/211, Управлением по продуктам питания и лекарственным препаратам (FDA) США определены классические требования к валидации, как процессу всестороннего испытания, во время которого все системы подвергаются тщательной равноценной проверке и тестированию с заключительным процессом исчерпывающей оценки. С инициативы FDA и ICH в их последних руководствах (FDA «Валидация процесса: общие принципы и методы», ICH «Q11: РАЗРАБОТКА И ПРОИЗВОДСТВО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ») в рамках обновленной методологии управления жизненным циклом продукции был представлен рационализированный подход на основе анализа рисков.
При этом определение валидации приобрело новый смысл, который лучше всего описывается FDA как «сбор и оценка данных начиная с этапа проектирования процесса и в течение всего процесса производства, позволяющие получить для такого процесса научное подтверждение возможности последовательно выпускать качественную продукцию». Такое определение отличается от классического, которое, пожалуй, лучше всего описано в разделе 21 CFR, части 820.75:
«Если результаты процесса не могут быть полностью верифицированы путем последующего контроля и испытания, то этот процесс должен быть валидирован с высокой степенью уверенности в результатах и утвержден в соответствии с установленными процедурами».
Это означает, что вместо традиционного всестороннего нисходящего подхода для управления жизненным циклом продукции можно использовать подход на основе анализа рисков с соответствующим научным обоснованием и доказательством. Многие из нас помнят золотое правило валидации; трехкратные тестовые прогоны являются результатом этого классического подхода. Сложность или простота системы не имеют значения, трехкратный тест проводится всегда.
Фактически то, о чем сейчас говорят FDA и ICH, предполагает, что если с помощью подхода на основе анализа рисков вы можете обосновать другой план испытания, то можете использовать его. Конечным результатом является то, что многие валидационные процессы могут быть усовершенствованы, а производственные задержки устранены. Ниже в основном обсуждается наилучший подход, который я успешно использовал для ознакомления с этими обновленными руководствами FDA и ICH.
Спецификации требований пользователя
Независимо от того, относятся ли валидационные работы к оборудованию, процессам или программному обеспечению, настоятельно рекомендуется подготовить спецификацию требований пользователя (URS). Это облегчит начало работ и прослеживаемость для подтверждения выполнения основных функций. Эти основные функции будут использованы позже для оценки рисков. Валидация программного обеспечения обычно также включает спецификацию функциональных требований (FRS), которая логическим и прослеживаемым образом вытекает из URS. FRS отображает механизм того, как последующая конфигурация программного обеспечения будет соответствовать требованиям спецификации пользователя (URS).
Оценка рисков
Оценка рисков следует за процессом подготовки URS/FRS. Используя методологии ИСО 14971 в области менеджмента риска следует обязательно до начала выполнения оценки рисков функциональных процессов, описанных в URS/FRS, установить критерии приемлемости (нормы) и уровни рисков.
Приведенный ниже наилучший подход представляет собой трехуровневую систему с низкими (зеленые) средними (желтые) и высокими (красные) категориями риска. Эти категории можно охарактеризовать следующим образом:
- высокого риска: отказ будет оказывать тяжелое влияние на процессы безопасности и качества.
- среднего риска: отказ будет оказывать умеренное влияние на процессы безопасности и качества.
- низкого риска: отказ может оказать незначительное влияние на безопасность пациента или качество продукта.
Исходя из этого определения строят стандартную матрицу рисков*, как показано ниже:
| Совокупный риск | Н ← Безопасность/Тяжесть → В | ||
| Н ↑ Частота ↓ В | Н | Н | С |
| Н | С | В | |
| С | В | В | |
В – высокий; С – средний; Н – низкий.
* Образец матрицы — ваша организация ДОЛЖНА разработать (и обосновать) ваши собственные критерии.
Горизонтальные столбцы в этой таблице предназначены для представления безопасности / тяжести / качества, а вертикальные ряды предназначены для представления вероятности / частоты / обнаруживаемости.
После разработки критериев приемлемости (норм) дальнейший процесс протекает следующим образом:
- Определяют категории системных функций и добавляют их в таблицу оценки рисков. Эти категории определяют путем пересмотра URS и оценки того, как каждое из требований коррелирует с аналогичной системной функцией (группой).
- Определяют риск, связанный с каждой функцией в URS, с точки зрения потенциального отказа или если функция/система недоступна (автономна или не работает).
- Определяют тяжесть соответствующего отказа и/или его влияние на безопасность / качество.
- Определяют частоту / вероятность / обнаруживаемость возможного возникновения отказа.
- Используя таблицу критериев приемлемости (норм) определяют совокупный риск.
- Относят совокупный риск к одному из трех классов риска (высокий / средний / низкий).
- Выполняют аналогичную оценку рисков для каждого функционального элемента, перечисленного в URS.
Уровень приоритета валидации
После проведения оценки рисков для отдельных функциональных элементов из URS для каждой функциональной категории может быть сформирован валидационный подход. В представленном далее наилучшем подходе описаны три вида валидации, которые могут быть использованы совместно с подходом на основе анализа рисков.
- высокий уровень: требуется полное / всестороннее испытание. Все системы и подсистемы должны быть полностью испытаны в соответствии с научным обоснованием, подкрепленным данными. Это похоже на «классический» валидационный подход. Кроме того, могут потребоваться некоторые усовершенствования для повышения обнаруживаемости отказа с помощью внутрипроизводственных показателей контроля.
- средний уровень: испытание функциональных требований в соответствии с URS/FRS необходимо для достаточной уверенности в том, что элемент был охарактеризован правильно.
- низкий уровень: никакого официального испытания не требуется, однако может потребоваться наличие (обнаруживаемость) функционального элемента.
Затем эти критерии применяют к таблице функциональных элементов, а на выходе получают валидационный план испытаний, как описано в следующем разделе.
Валидационный план
В новых руководствах валидация процесса характеризуется как «сбор и оценка данных начиная с этапа проектирования процесса и в течение всего процесса производства, позволяющие получить для такого процесса научное подтверждение возможности последовательно выпускать качественную продукцию». Такое определение привело к разделению валидации на три этапа:
этап 1: проектирование процесса — промышленный процесс, основанный на опыте, накопленном в ходе разработки и масштабирования.
этап 2: квалификация процесса — воспроизводимый, промышленный процесс, подтвержденный по его проекту.
этап 3: продолженная верификация процесса — для демонстрации того, что во время рутинного производства процесс находится в контролируемом состоянии.
Производители должны с высокой степенью достоверности доказать, что продукт может быть произведен в соответствии со всеми показателями качества до момента вывода его серии на рынок. Для достижения этой цели предполагается использовать данные лабораторной, промышленной и опытной серии. Эти данные явным образом предполагают охват условий, включающих широкий диапазон изменчивости процесса.
Производитель должен:
- определить и понять изменчивость процесса
- обнаружить эту изменчивость процесса и оценить её степень
- понять её влияние на процесс и продукт
- контролировать подобную изменчивость в зависимости от риска, который она представляет
Квалификационные работы, не имеющие оснований для правильного понимания процесса, не приведут к получению соответствующего безопасного продукта. Процесс должен быть непрерывным в ходе рутинных операций, включая операции, связанные с материалами, оборудованием, окружающей средой, персоналом и изменениями в технологии производства.
Этап проектирования процесса
Суть этого этапа заключается в проектировании процесса, сборе знаний о нем и его понимание; под этим подразумевается, что такой производственный процесс должен быть осуществим и испытан, что в дальнейшем будет отражено в производственной и испытательной документации. Более ранние этапы разработки не должны проводиться в рамках правил GMP. Базой должны служить обоснованные научные методы и принципы, в том числе Надлежащая практика документирования. Каких-либо нормативных требований в отношении того, что процесс должен быть разработан и испытан до достижения его сбоя не существует, однако должна быть известна комбинация условий, несущих высокий технологический риск. Для достижения такого уровня понимания процесса рекомендуется использовать метод планирования экспериментов (DOE) в сочетании с инструментами анализа рисков. Другие методы, такие как классические лабораторные испытания, также считаются приемлемыми. Также необходимо в достаточной мере задокументировать понимание процесса, основываясь на его обосновании. Основой этого этапа считается создание стратегии технологического контроля и понимание процесса.
Этап квалификации процесса
На этом этапе подтверждают, что спроектированный процесс подходит для воспроизводимого производства промышленных серий. Этот этап включает в себя два шага: квалификационные работы в отношении производственных объектов и оборудования, а также квалификацию эксплуатации (PQ). Этот этап охватывает работы, которые в настоящее время обобщены под понятием валидации процесса; квалифицированное оборудование используют с той целью, чтобы продемонстрировать, что процесс может давать продукт, отвечающий его нормам. Термины «квалификация проектной документации» (DQ), «квалификация монтажа» (IQ) и «квалификация функционирования» (OQ) больше не описываются как часть квалификации. Тем не менее, они все еще концептуально используются в рамках валидационного плана. План должен охватывать следующие пункты:
- описание испытаний
- критерии приемлемости (нормы)
- график валидационных работ
- обязанности
- протокол с предварительным / последующим утверждением
- контроль изменений
- результаты
Этап продолженной валидации
Заключительный этап состоит в поддержании валидированного состояния процесса во время рутинного производства. Для обнаружения незапланированной изменчивости процесса производитель должен разработать подходящую для этого систему. Под этим подразумевается, что данные будут соответствующим образом оценивать (то есть в ходе процесса) с той целью, чтобы процесс не вышел из-под контроля. Данные должны подчиняться статистически подтвержденной тенденции, а их анализ должен проводиться квалифицированным лицом. Оценка этих данных должна быть пересмотрена службой качества для раннего обнаружения изменений в процессе (предупреждающие пределы) и для возможности внесения в процесс улучшений. Однако даже в хорошо разработанном процессе могут произойти неожиданные изменения. В этом случае в руководстве для идентификации и расследования основной причины рекомендуется «чтобы производитель во всех возможных случаях использовал количественные статистические методы». В начале рутинного производства в руководстве рекомендуется использовать тот же охват и частоту мониторинговых работ и отбора проб, что и на этапе квалификации процесса, до тех пор, пока не будет собрано достаточное количество данных.
Анализ рекламаций, результатов выхода за пределы норм (OOS), отклонений и несоответствий могут также давать данные / тенденции относительно изменчивости процесса. Рекомендуется, чтобы персонал производственной линии и сотрудники отдела обеспечения качества сообщали информацию о показателях пригодности процесса. Также для проверки эффективности проводимого обучения следует отслеживать ошибки операторов.
И в заключение, эти наборы данных могут использоваться для усовершенствования процесса. Однако такие изменения могут быть реализованы только структурированным образом с окончательным утверждением отделом обеспечения качества и потенциальной повторной валидацией на этапе квалификации процесса.
