Выбор вспомогательного вещества и его качество — часть 2

С первой частью статьи можно ознакомиться по ссылке.

Минимизация риска загрязнения

Если вы остановите свой выбор на том производителе вспомогательного вещества, который изготавливает его на специально выделенном для этого оборудовании, то это позволит вам снизить риски для качества вспомогательного вещества вследствие снижения риска перекрестного загрязнения. Оборудование можно считать специально выделенным в том случае, если оно используется для производства продукции, изготавливаемой с использованием одинаковых химических процессов и сырья. Следовательно, оборудование, используемое для производства вспомогательного вещества с разным размером частиц, плотностью, вязкостью или молекулярной массой, можно считать специально выделенным. Также можно считать специально выделенным то оборудованием, которое используется для производства различных сортов вспомогательного вещества, которые затем продают на разных рынках (например, для пищевой, косметической или промышленной продукции), однако производят с использованием одинаковых химических процессов и сырья.

При использовании специально выделенного оборудования снижается риск того, что вспомогательное вещество будет загрязнено другими веществами (например, оставшимся на оборудовании другим сырьем, промежуточными или готовыми продуктами). Использование многоцелевого оборудования в значительной степени зависит от проверки эффективности очистки и возможности обнаружения потенциальных остаточных загрязнителей для обеспечения минимизации возможного перекрестного загрязнения. Если производитель вспомогательного вещества использует многоцелевое оборудование, то настоятельно рекомендую пересмотреть его отчет по валидации очистки.

В тех случаях, когда это возможно, рекомендуется выбирать того поставщика вспомогательного вещества, который не использует в его производстве сырье животного происхождения, поскольку использование такого сырья связано с риском передачи губчатообразной энцефалопатии крупного рогатого скота (ТГЭК). В противном случае, покупатель вспомогательного вещества должен удостовериться в том, что оно несет минимальный риск передачи инфекционных агентов ТГЭ. Оценка риска должна включать подтверждение того, что животные, материалы которых использованы в производстве сырья, происходят из страны, риск ТГЭ для которой считается незначительным. Иначе, производитель вспомогательного вещества должен подтвердить проведение обработки сырья животного происхождения в таких условиях, для которых была подтверждена инактивация материалов, несущих риск ТГЭ (при его наличии).

Риски ТГЭ присутствуют и в тех случаях, когда вспомогательное вещество производят на многоцелевом оборудовании, используемом для изготовления продукции, содержащей в своем составе компоненты животного происхождения. Если существует риск удержания остатков ТГЭ материала на оборудовании, то производитель вспомогательного вещества должен представить такие методики очистки, которые после их применения обеспечат снижение остаточного содержания ТГЭ материала на поверхности оборудования до допустимого уровня, либо обеспечат его полную инактивацию.

Источниками риска загрязнения вирусами, микроорганизмами или эндотоксинами являются сырье, вода и окружающая среда. Если для производства вспомогательного вещества используют вирусы, или существует риск их занесения, то производитель должен принять все необходимые меры санитарной обработки и стерилизации.

В тех случаях, когда в ходе процесса производства согласно GMP используется вода или она является потенциальным источником микробиологического загрязнения, производители вспомогательных веществ должны использовать как минимум питьевую воду или воду более высокой степени очистки. Вода, которая используется для контроля температуры и не контактирует со вспомогательным веществом в процессе производства, в нормальных условиях эксплуатации несет минимальный риск  и, следовательно, может быть непитьевой. Для тех вспомогательных веществ, которые предназначены для использования в составе лекарственных препаратов, для которых риск присутствия эндотоксинов создает риск для безопасности пациентов, а вода непосредственно контактирует со вспомогательным веществом в ходе его обработки, рекомендуется использовать воду высокой степени очистки, например, воду для инъекций в соответствии с Фармакопеей США (Фарм. США) (или национальной Фармакопеей).

Также нельзя исключать потенциальную возможность загрязнения вспомогательного вещества микроорганизмами воздуха. Обычно, для контроля микроорганизмов, которые присутствуют в воздухе и могут загрязнить вспомогательное вещество, например, при его контакте с воздухом во время упаковки, используют фильтрацию воздуха, за счет которой удаляют все нежелательные посторонние частицы. Если же требуется, чтобы вспомогательное вещество было стерильным, то для снижения риска микробного загрязнения и удаления из воздуха взвешенных частиц достаточно использовать HEPA-фильтр.

Загрязнение вспомогательного вещества нежелательными компонентами может происходить и из таких источников как проводимые поблизости технологические операции, расположенное рядом технологическое оборудование (например, фильтры и ловушки) и системы инженерного обеспечения. Фильтры несут риск в том плане, что выделяют частицы конструкционных материалов, такой же риск несут и ловушки, которые не проходят должное техобслуживание и в результате выделяют уловленные ими примеси. Такие вспомогательные средства как азот, сжатый воздух и пар также могут загрязнять вспомогательное вещество такими примесями как компрессорное масло и присадки парогенератора.

Как правило, вспомогательное вещество производят на том же участке, на котором производят и большинство других продуктов. Некоторые из этих продуктов могут быть токсичными (например, гербициды или пестициды) или для их производства могут использоваться токсичные компоненты. В тех случаях, когда токсичные вещества являются достаточно летучими и могут загрязнить воздух, производители должны принять необходимые меры по минимизации риска загрязнения. Покупатель в ходе аудита производственного участка поставщика также должен оценить риск загрязнения воздуха и проверить принятие соответствующих мер по защите вспомогательного вещества.

Соображения касательно цепочки поставки

При выборе поставщика также следует учитывать сложность цепочки поставки от производителя вспомогательного вещества до фармацевтического предприятия. Несмотря на то, что доставка вспомогательного вещества с места производства напрямую на фармацевтическое предприятие обеспечивает наименьшую возможность его загрязнения или фальсификации в пути, как правило, прямые поставки редки и используются только в случае доставки большого количества вспомогательного вещества с полной загрузкой транспортного средства. Чаще всего доставляют небольшие количества без полной загрузки транспортного средства и используют обычных перевозчиков. Как правило доставка груза сначала происходит со склада производителя на склад транспортной компании. Затем на складе транспортной компании груз может быть перегружен в другое транспортное средство, направляющееся к требуемому месту назначения или к другому промежуточному месту назначения. Несмотря на то, что фальсификация вспомогательного вещества на складе перевозчика вряд ли возможна, существуют другие факторы, которые могут оказывать воздействие на упакованный продукт, например, экстремальные погодные условия (температура, влажность и осадки), упаковка может быть повреждена в результате неправильного обращения или может произойти случайное повреждение пломбы, защищающей от несанкционированного вскрытия.

Кроме того, вспомогательные вещества очень часто распространяются через сеть дистрибьюторов. Дистрибьюторы могут продавать вспомогательное вещество в оригинальной нераспечатанной упаковке или же они могут расфасовать его в меньшую тару. Вспомогательные вещества также могут отгружаться нерасфасованными с грузового терминала производителя или дистрибьютора, где они хранятся в крупногабаритных емкостях для нерасфасованной продукции или фасуются из автоцистерн и железнодорожных вагонов в отдельные контейнеры. В любой ситуации, когда вспомогательное вещество хранится не в своей оригинальной таре, существует вероятность его загрязнения, фальсификации или иной компрометации. Поэтому, чем меньшее количество операций входит в цепочку поставки, тем ниже риск.
Если доставка осуществляется не от производителя вспомогательные вещества, а через посредников, то фармацевтическая компания должна периодически проверять происхождение вспомогательного вещества. Как указано в руководстве IPEC-Америки и IPEC-Европы от 2008 года «О происхождении вспомогательного вещества» (6): фармацевтическая компания должна проверить по «бумажному следу» то, что доставка партии вспомогательного вещества осуществлена от его производителя.

Риск может существовать и в отношении стабильности вспомогательного вещества, если существует вероятность его разложения во время хранения или перевозки при несоблюдении норм температуры и/или влажности. Как правило, вспомогательные вещества, такие как неорганические соли, минералы, модифицированные пищевые ингредиенты, а также синтетические вещества, являются стабильными материалами. Кроме того, многие вспомогательные вещества присутствуют на рынке уже достаточно длительный период, соответственно, их стабильность уже хорошо изучена и охарактеризована. Проблемы со стабильностью чаще возникают в результате воздействия влаги или кислорода, чем в результате воздействия экстремальных температур. Однако, если в ходе специальных исследований не было показано, что вспомогательное вещество является нестабильным при воздействии экстремальных температур, влажности или кислорода, то вряд ли стоит беспокоиться по поводу его хранения.

Для вспомогательных веществ, чувствительных к воздействию влаги и/или кислорода, при выборе поставщика должны быть проведены изучение и оценка их упаковки. Поставщик вспомогательного вещества должен предоставить доказательства того, что используемая упаковка защищает продукт от воздействия влаги и кислорода.

В заключение следует отметить, что наличие на упаковке защиты от несанкционированного вскрытия также является важным условием при выборе поставщика. Обратите внимание на то, что целостность некоторых видов упаковки может быть нарушена путем прокола, несмотря на то, что саму упаковку можно защитить с помощью запайки с индикацией признаков несанкционированного вскрытия. С другой стороны, для некоторых видов вспомогательных веществ жестка непрокалываемая упаковка, например, стальные бочки, может не подойти. Также по совместимости со вспомогательным веществом могут подойти бочки из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), которые лучше защищают содержимое от фальсификации, чем картонные бочки или мешки. Такие виды упаковки как мешки и мягкие контейнеры зачастую являются единственными доступными вариантами, несмотря на то, что их конструкционный материал не позволяет надежно защитить продукт.

Все места открытия упаковки должны быть защищены пломбами, уникальными для конкретного производителя вспомогательного вещества. Подобные пломбы характеризуются тем, что для доступа к вспомогательному веществу их необходимо снять, а в случае срыва или удаления любым другим способом их повторное использование уже невозможно. Также они уникальны тем, что содержат название производителя, его логотип или имеют характерные конструктивные особенности. Несмотря на то, что предпочтительнее использовать пронумерованные пломбы, для тех вспомогательных веществ, для которых количество контейнеров в партии часто превышает 100 или даже 1000 единиц, использование таких пломб непрактично. В тоже время, использование контрольной пломбы не дает никакого преимущества, если входящая проверка фармацевтической компании показала несоответствие внешнего вида пломбы на упаковке подлинной пломбе (или её фотографии), предоставленной производителем вспомогательного вещества.

Вывод

Лучшим выражением качества вспомогательного вещества является его соответствие требованиям GMP, а также частным фармакопейным статьям или спецификации, и постоянство его состава от партии к партии или в пределах одной партии.

При выборе поставщика вспомогательного вещества обратите внимание на следующие аспекты, которые помогут минимизировать риски для его качества:

  • Вспомогательное вещество производится на специально выделенном оборудовании или на многоцелевом оборудовании, очистка которого осуществляется в соответствии с валидированной методикой очистки.
  • В производстве вспомогательного вещества не используют материалы, несущие риск передачи ТГЭ, или же была проведена адекватная оценка таких материалов и риск не превышает допустимого максимума.
  • В производстве вспомогательного вещества не используют материалы, несущие риск заражения вирусами, или же была проведена адекватная оценка таких материалов и риск не превышает допустимого максимума.
  • Для контроля загрязнения микроорганизмами или эндотоксинами принимают надлежащие меры, или же была проведена адекватная оценка и риск не превышает допустимого максимума.
  • Риск загрязнения минимизируют путем внедрения показателей контроля в соответствии с требованиями GMP.
  • Транспортировка вспомогательного вещества от его производителя осуществляется напрямую покупателю.
  • Вспомогательное вещество стабильно в заданных условиях хранения и транспортировки.
  • Каждая упаковка вспомогательного вещества защищает его от несанкционированного доступа и по возможности снабжена пломбой для контроля вскрытия.

Надеюсь, что эти соображения помогут вам выбрать и использовать для производства ваших лекарственных препаратов только качественные вспомогательные вещества.

Благодарность

Автор благодарен коллегам из IPEC за прочтение и замечания к данной статье.

Литература

  1. ICH, Q7, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredient (ICH, November 2000).
  2. IPEC, Excipient Composition Guide (IPEC, 2009).
  3. NSF/IPEC/ANSI Standard for Pharmaceutical Excipients, Good Manufacturing Practices (GMP) for Pharmaceutical Excipients, 363-2014.
  4. IPEC-Americas, Technically Unavoidable Particle Profile Guide (IPEC, 2013).
  5. EUR-Lex, Official Journal of the European Union, 2015/C95/02, 21.3.2015, C95/10-C95/13. Website: http://bit.ly/EurLexTC15
  6. IPEC, IPEC-Europe Excipient Pedigree position paper, www.ipecamericas.org/ipec-store.

Автор: Ирвин Сильверштайн (Irwin Silverstein), кандидат наук (PhD), Фармацевтическая технология

Оригинал

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 311
Поделитесь с коллегами:

Оставьте комментарий