Выбор вспомогательного вещества и его качество — часть 1

Выбор подходящего производителя обеспечит использование в вашем продукте качественного вспомогательного вещества.

Вы когда-нибудь задавались вопросом: как определить качество вспомогательного вещества?

Если попробовать дать ответ на подобный вопрос для фармацевтической субстанции (ФС), то он может выглядеть следующим образом — это производство ФС в соответствии с установленными правилами GMP, частной фармакопейной статьей и нормами количественного определения. Поскольку в частной фармакопейной статье приведены минимальные требования, качество ФС повышают путем уменьшения содержания в ней всех других веществ, которые не относятся к действующему веществу. Этот процесс выглядит вполне логичным, учитывая формулировку в определении ФС: «предназначение ФС состоит в реализации её фармакологической активности или другого прямого действия при диагностике, лечении, облегчении или профилактике заболевания, или же в воздействии на структуру и функцию организма» (1). Вред посторонних веществ для пациента может проявляться в том, что они могут вызывать побочные эффекты или за счет своей инертности снижать чистоту ФС, соответственно снижая её эффективность.

Качество вспомогательного вещества описывают совершенно по-другому. Несмотря на то, что можно было бы снова сослаться на соответствие требованиям частной фармакопейной статьи (при наличии таковой) или спецификации производителя, по факту подтверждение более высоких количественных показателей не всегда является признаком лучшего качества. Хотя это может показаться нелогичным, вспомогательные вещества часто являются сложными смесями, которые включают компоненты, берущие свое начало из исходных материалов, катализатора, растворителя, остатка инициатора или побочных реакций. Международный совет по фармацевтическим вспомогательным веществам (IPEC) называет эти другие вещества, неизбежно присутствующие во вспомогательном веществе, сопутствующими компонентами (2). Эксплуатационные характеристики большинства вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата могут напрямую зависеть от наличия в их составе таких сопутствующих компонентов. Эти сопутствующие компоненты во вспомогательном веществе могут способствовать сольватации компонентов лекарственного препарата, улучшать функциональные характеристики вспомогательного вещества и т. д. Соответственно, качество вспомогательного вещества можно охарактеризовать как соответствие требованиям частной фармакопейной статьи (или спецификации) и постоянство состава сопутствующих компонентов.

Установление норм для вспомогательных веществ

В соответствии с требованиями пункта 8.2.4.6 стандарта ANSI по GMP вспомогательных веществ, производители вспомогательных веществ, по возможности, должны идентифицировать все сопутствующие компоненты, присутствующие во вспомогательном веществе и установить нормы для тех компонентов, которые либо важны для его эксплуатационных характеристик, что было продемонстрировано в ходе испытаний, либо оказывают негативное влияние на пациента, о котором известно из уже проведенных исследований (3). Для известных примесей, присутствующих во вспомогательном веществе, также должны быть установлены нормы исходя из соображений безопасности, нормативных требований, требований заказчика и, если применимо, Фармакопеи.

Продемонстрировать вышесказанное можно на примере повидона и его частной фармакопейной статьи. Повидон представляет собой гомополимеризованный мономер винилпирролидона. В продаже имеется повидон с разной молекулярной массой. В конце 80-х годов компания «ГЭФ Кемикалс» (GAF Chemicals), производитель повидона, была осведомлена о присутствии в нем токсичного вещества гидразина. Компания определила, что гидразин образовывался как побочный продукт в ходе реакции полимеризации. Путем изменения процесса уровень гидразина был снижен до такого, который считался приемлемым для безопасного применения повидона в фармацевтических препаратах. Поскольку нет основании считать гидразин необходимым компонентом повидона, его рассматривают как нежелательный компонент. Для решения этой проблемы была разработана методика испытания, установлены соответствующие нормы предельного содержания и надлежащим образом обновлена частная фармакопейная статья.

В начале 1990-х годов было установлено, что винилпирролидон является потенциальным канцерогеном. В результате технологические процессы снова были изменены для снижения уровня остаточного мономера винилпирролидона до токсикологически безопасного уровня. Винилпирролидон обладает сольватирующими свойствами и является реакционноспособной молекулой. Соответственно, в некоторых лекарственных формах присутствующий в повидоне остаточный винилпирролидон в большей мере чем гидразин будет влиять на эксплуатационные характеристики повидона. Для обнаружения малых количеств этого мономера была разработана подходящая методика испытания и соответствующим образом обновлена частная фармакопейная статья.

Впоследствии в повидоне было обнаружено еще одно вещество — 2-пироллидон. Это вещество образуется в ходе реакции полимеризации, когда какой-либо винилпирролидон разлагается, а не полимеризуется. Несмотря на то, что присутствие гидразина или винилпирролидона вряд ли положительно влияет на эксплуатационные характеристики повидона в составе лекарственной формы, для 2-пирролидона подобное заключение выдвинуть нельзя. 2-пирролидон часто используется в качестве растворителя и его присутствие во вспомогательном веществе в определенных лекарственных формах может оказать благоприятное влияние, в частности, за счет повышения сольватирования ФС. Это вещество можно полностью убрать из повидона путем последующей обработки, однако производитель не в состоянии оценить его влияние на эксплуатационные характеристики вспомогательного вещества во всех лекарственных формах, в которых используется повидон. Поэтому для 2-пирролидона важнее не ограничивать его содержание, а контролировать его, чтобы в тех лекарственных препаратах, в которых используется повидон, каждая партия этого вспомогательного вещества обладала постоянными эксплуатационными характеристиками.

Неоднородность

Эти примеры для одного вспомогательного вещества показывают насколько контроль всех компонентов материала важен для обеспечения постоянства его качества. Другим аспектом, который требует аналогичного контроля, является степень однородности твердых вспомогательных веществ, особенно тех, которые поставляются в форме порошка. Несмотря на это, для тех рынков, на которых допускается большая степень изменчивости однородности, многие вспомогательные вещества производят в значительно больших объемах.

Чтобы проиллюстрировать типичную причину неоднородности предположим, что производство вспомогательного вещества часто включает стадию сушки. Сушка материала до постоянной остаточной влаги по всей массе партии, по сути, является сложной задачей вследствие большого количества рабочих параметров. Наглядным примером может быть распылительная сушка. Рабочие параметры для распылительной сушилки включают температуру и точку росы подаваемого воздуха, температуру горелки, концентрацию вспомогательного вещества в водном растворе, форму распыления раствора вспомогательного вещества, скорость сушки и температуру отводимого воздуха. В ходе 24-часового цикла температура и влажность окружающего воздуха днем и ночью могут значительно отличаться. Концентрация вспомогательного вещества также может варьировать в зависимости от предшествующих производственных этапов. Чтобы добиться постоянного уровня остаточной влаги необходимо выполнять частый отбор проб высушиваемого материала и регулировать рабочие параметры распылительной сушилки. Поскольку для поддержания постоянной остаточной влаги условия сушки становятся все более жесткими, это может привести к такому негативному явлению как разложение некоторой части вспомогательного вещества в результате обугливания. Обычно это проявляется в виде присутствия сгоревших частиц (4). Соответственно, постоянство содержания влаги во вспомогательном веществе может соотносится с количеством в препарате сгоревших частиц этого вспомогательного вещества.

Примеси вспомогательного вещества

Примеси вспомогательного вещества представляют собой специфические объекты, которые должны в нем отсутствовать и/или должны контролироваться с точки зрения безопасности, токсичности или по другим причинам. Типичные примеси вспомогательных веществ, присутствие которых не требуется для обеспечения эксплуатационных характеристик вспомогательного вещества, могут включать остаточные технологические добавки, присадки, побочные продукты и материалы, извлекаемые из фильтра. Кроме того, источниками загрязняющих веществ, которых следует избегать, могут быть факторы окружающей среды, такие как гигиена персонала, отказ оборудования, контакт с упаковкой и т. д., и включают ржавчину, масло, жир, фрагменты насекомых, экстрагируемые и выщелачиваемые вещества и т. д.

Поэтому лучшим выражением качества вспомогательного вещества будет его соответствие требованиям GMP, а также частным фармакопейным статьям или спецификации, и постоянство его состава от партии к партии. Постоянство состава в рамках каждой отдельной партии также является выражением качества вспомогательного вещества, однако часто такое постоянство трудно достичь без стадии смешивания.

Обычно предполагают, что более постоянный состав вспомогательного вещества приведет к его более предсказуемым эксплуатационным характеристикам в готовой лекарственном форме. При выборе вспомогательного вещества для лекарственной формы следует рассматривать то вспомогательное вещество, профиль состава которого имеет известное и допустимое отклонение с минимальным количеством сопутствующих компонентов и примесей.

Выбор поставщиков вспомогательного вещества

В рекомендациях директивы Европейского союза по Формализованной оценке рисков для определения соблюдения требований надлежащей производственной практики для вспомогательных веществ медицинских препаратов (5) указаны следующие характеристики для оценки производства и поставки вспомогательных веществ:

  • потенциальное присутствие возбудителей трансмиссивной губчатообразной энцефалопатии (ТГЭ),
  • потенциальное загрязнение вирусами,
  • потенциальное загрязнение микроорганизмами и эндотоксинами,
  • потенциальное присутствие примесей,
  • сложность и безопасность цепочки поставки,
  • стабильность вспомогательного вещества,
  • упаковка с индикацией признаков её несанкционированного вскрытия.

Каждая из этих характеристик может быть связана с «качеством» вспомогательного вещества и может быть использована для оценки поставщиков вспомогательного вещества. Обратите внимание, что каждое из этих соображений является дополнением к производству вспомогательного вещества в соответствие с требованиями GMP для вспомогательных веществ.

Кроме того, в стандарте ANSI по GMP для вспомогательных веществ (3) выделены следующие критерии оценки риска в отношении защиты вспомогательного вещества от загрязнения:

  • Личная гигиена: загрязнение вспомогательного вещества вследствие несоблюдения персоналом правил гигиены, правил одевания, болезни, несанкционированного доступа, приема пищи в неположенных местах, приема лекарств, курения и т. д.
  • Инфраструктура, здание: загрязнение вспомогательного вещества, перекрестное загрязнение, смешивание с другими веществами.
  • Инфраструктура, оборудование: загрязнение вспомогательного вещества строительными материалами, попадание загрязнителей из инженерных сетей, системы водоснабжения, попадание технологических материалов и веществ из рабочей среды (системы воздухоподготовки, при очистке/санобработке, при борьбе с вредителями и во время дренажа).

Литература

  1. ICH, Q7, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredient (ICH, November 2000).
  2. IPEC, Excipient Composition Guide (IPEC, 2009).
  3. NSF/IPEC/ANSI Standard for Pharmaceutical Excipients, Good Manufacturing Practices (GMP) for Pharmaceutical Excipients, 363-2014.
  4. IPEC-Americas, Technically Unavoidable Particle Profile Guide (IPEC, 2013).
  5. EUR-Lex, Official Journal of the European Union, 2015/C95/02, 21.3.2015, C95/10-C95/13. Website: http://bit.ly/EurLexTC15
  6. IPEC, IPEC-Europe Excipient Pedigree position paper, www.ipecamericas.org/ipec-store.

Автор: Ирвин Сильверштайн (Irwin Silverstein), кандидат наук (PhD), Фармацевтическая технология

Оригинал

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 446
Поделитесь с коллегами:

2 комментария к “Выбор вспомогательного вещества и его качество — часть 1”

  1. Спасибо за замечательную статью! Узнал новые аспекты для себя. Раньше думал, что обстановка со вспомогательными веществами намного лучше. Ведь их вроде как меньше и они должны быть лучше изучены, поскольку содержатся в большинстве лекарственных форм в большем количестве, чем ДВ, а оказывается все не так просто, есть и вот такие вещи как канцерогенность и токсичность. А если представить, что есть группы пациентов, которые годами принимают определенные группы препаратов, например, при хронических заболеваниях или состояниях, и даже не по одному препарату одновременно, то посчитайте сколько вспомогательных веществ «съедают» эти люди и дозировки этих веществ трагически возрастают у таких пациентов. Так что думаю, что вопрос еще подлежит изучению…

    • Да, со вспомогательными все не так просто, как кажется на первый взгляд. Не удивительно, что для вспомогательных веществ до сих пор не создана вменяемая БД. Слишком много переменных приходится учитывать при их классификации, которые сильно варьируют от серии к серии.

Оставьте комментарий