В предыдущей статье я затрагивал вопрос полноты доказательства подобия для биоподобного препарата и обещал в следующей статье приоткрыть тему разработки дизайна клинического исследования для изучения такого препарата. Данная статья будет посвящена именно этому.
Перед проведением опорного исследования необходимо разработать его дизайн, для чего сначала следует провести разведочное исследование на меньшей группе субъектов, достаточно чувствительных к изучаемому биоподобному препарату. Такая группа обеспечит надлежащую оценку подобия эффективности, безопасности и иммуногенности относительно биологического препарата сравнения.
Как известно, в ходе разработки инновационного препарата обычно требуется проведение трех фаз клинических исследований с несколькими исследованиями в каждой фазе. В отличии от этого, клинические исследования для биоподобного препарата могут быть сокращены с учетом данных полного изучения препарата сравнения и если структурное/функциональное подобие биоподобного препарата было предварительно продемонстрировано с помощью аналитических методик. Несмотря на то, что требования к клиническим исследованиям разных регуляторных органов отличаются, однако в общем, обязательными являются две фазы клинических исследований:
- исследование фазы I для демонстрации подобия фармакокинетических и фармакодинамических показателей,
- а также опорное исследование (фазы III) для демонстрации эффективности, безопасности и иммуногенности относительно биологического препарата сравнения.
ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ I
Исследования фазы I проводят либо на здоровых добровольцах, либо на пациентах для определения того, эквивалентен ли фармакокинетический и фармакодинамический профиль биоподобного препарата биологическому препарату сравнения. Для биоподобных препаратов существует две модели дизайна клинических исследований фазы I: параллельные группы или перекрестное исследование. В исследовании c параллельными группами, включенные в него добровольцы на протяжении всего исследования в одной группе получают изучаемый биоподобный препарат, а в другой группе биологический препарат сравнения. В исследовании с перекрестным дизайном, две группы включенных в исследование добровольцев поочередно получают сначала изучаемый биоподобный препарат, а затем биологический препарат сравнения.
Для определения того, эквивалентны ли изучаемый биоподобный препарат и биологический препарат сравнения используют статистические методы. Обычно эквивалентность устанавливают в пределах заранее определенного диапазона, который при 90 % доверительном интервале для изучаемого эффекта находится в пределах диапазона 80-125 % (например, концентрация в сыворотке крови с течением времени и площадь под кривой “концентрация в сыворотке крови – время”). Если эта конечная точка достигнута, то эти данные являются доказательством, подтверждающим, что изучаемый биоподобный препарат эквивалентен биологическому препарату сравнения.
ОПОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (ФАЗА III)
Если эквивалентность фармакокинетических и/или фармакодинамических параметров была продемонстрирована, то следующим шагом в изучении биоподобного препарата является проведение опорного клинического исследования. Цель опорного исследования состоит в том, чтобы продемонстрировать отсутствие клинически значимых различий между изучаемым биоподобным препаратом и биологическим препаратом сравнения. Это подразумевает, что изучаемый биоподобный препарат по эффективности не должен быть хуже или лучше биологического препарата сравнения, а также то, что он не хуже этого препарата в отношении безопасности или иммуногенности. На этом этапе очень важно, чтобы дизайн клинического исследования для демонстрации биоподобия был разработан с учетом данных исследования на группе пациентов, которая является достаточно чувствительной для обнаружения клинически значимого различия между изучаемым биоподобным препаратом и препаратом сравнения. При выборе чувствительной группы пациентов учитывают два аспекта
- однородность группы пациентов, включая сопутствующие заболевания, а также
- использование биологического препарата сравнения в качестве монотерапии (например, отсутствие сопутствующей химиотерапии или супрессии иммунного ответа).
Использование чувствительной группы может уменьшить число пациентов, необходимых для опорного исследования и уменьшить изменчивость данных, что особенно важно из-за того, что биоподобный препарат будут оценивать путем экстраполяции его данных на показания, для которых его не изучали, однако для которых был одобрен биологический препарат сравнения.
В дополнение к чувствительности группы пациентов важное значение в дизайне клинического исследования играют выбранные конечные точки эффективности и временные точки проведения измерений для демонстрации наличия клинического сходства. Например, если временная точка измерения выбрана неправильно, то это может привести к тому, что вы не сможете обосновать подобие препаратов (например, если точка измерения находится до иммуногенного ответа, который наблюдается для биологического препарата сравнения).
Другими аспектами является то, что конечная точка для биоподобного препарата может отличаться от конечной точки, изученной для биологического препарата сравнения. Например, в онкологии, где общая выживаемость считается золотым стандартом для доказательства клинической пользы, общая эффективность терапии и/или полная ремиссия могут быть подходящими конечными точками для демонстрации сходства эффекта воздействия биоподобного препарата относительно биологического препарата сравнения. Это объясняется тем, что цель состоит в оценке потенциальных различий, а не повторной демонстрации общей клинической пользы, которая уже и так хорошо изучена.
Дизайн клинического исследования для изучаемого биоподобного препарата будет отличаться от суммарного охвата изучения препарата сравнения, в рамках которого была продемонстрирована безопасность и эффективность, по таким критериям как: число исследований, изученные конечные точки, сроки проведения оценок, продолжительность исследования и число включенных пациентов. Поскольку основной задачей исследования биоподобного препарата является демонстрация его подобия известному и изученному биологическому препарату сравнения, то для клинического исследования может быть использован сокращенный подход, однако всестороннее рассмотрение дизайна клинического исследования имеет первостепенное значение для гарантии того, что подобие было продемонстрировано правильно.
И на последок схема дизайна проведения клинических исследований для биоподобных препаратов.
Концептуальная схема дизайна клинических исследований для биоподобных препаратов
| Скрининг/включение субъектов в исследование | ||
| ↓ | ||
| Рандомизация/двойное ослепление | ||
| ↓ | ↓ | |
| Препарат сравнения | Изучаемый биоподобный препарат | |
| ↓ | ↓ | |
| Оценка ФК, ФД параметров и безопасности в небольших группах субъектов | Оценка ФК, ФД параметров и безопасности в небольших группах субъектов | ФАЗА I |
| ↓ | ↓ | |
| Никаких клинически значимых различий не продемонстрировано | ||
| Оценка эффективности, безопасности и иммуногенности в больших группах субъектов | Оценка эффективности, безопасности и иммуногенности в больших группах субъектов | ФАЗА II |
| ↓ | ↓ | |
| Никаких клинически значимых различий не продемонстрировано | ||
Также в открытом доступе есть интересная научная статья по проведению клинических исcледований биоподобных препаратов, которую постараюсь перевести и выложить на сайте в ближайшее время.
