Биологически подобные препараты (новые генерики)
Добрый день, уважаемые коллеги! В этой статье я хотел бы рассмотреть один из аспектов проведения исследований по доказательству подобия биологически подобных препаратов (далее биоподобные препараты). Биологические препараты (например, на основе моноклональных антител) с каждым годом все больше и больше входят в обиход, а их разработка началась примерно 15-20 лет назад. Только в последние годы многие из них завершили все исследования, прошли регистрацию и вышли на рынок. Но производители генерических препаратов не «дремлют» и как и в случае с классическими низкомолекулярными препаратами (на основе простых неорганических и органических молекул) параллельно разрабатывают свои генерики биологических препаратов. Поскольку для последних невозможно доказать классическую биоэквивалентность, то для них было введено понятие «биологического подобия», а сами препараты называют биологически подобными (биоподобные). Для них доказывают подобие, а не эквивалентность препарату сравнения (инновационному препарату). Связано это с тем, что биологические молекулы обладают большей вариабельностью и имеют более сложные процессы производства, соответственно требуют более полного доказательства «эквивалентности» инновационному препарату. В первой статье я кратко опишу такой аспект как полнота доказательства подобия.
Полнота доказательства
При изучении биоподобного препарата важно, чтобы все данные, включая данные аналитических испытаний, доклинических и клинических исследований, были проанализированы для определения уровня подобия этого препарата инновационному препарату.
Оценка данных биоподобного препарата требует определенного изменения в осознании и восприятии системы изучения таких препаратов многими заинтересованными сторонами, поскольку аналитические данные имеют такое же важное значение, как и клинические данные. Для любого инновационного биопрепарата существует определенная нехватка фундаментальных знаний о нем самом, поэтому дизайн клинического исследования и результирующие данные тщательно изучают для понимания риска и выгоды лекарственного препарата. Для биоподобного препарата фундаментальные знания основывают на таковых для препарата сравнения, поэтому для его оценки используют пошаговый подход. Во-первых, аналитические испытания, демонстрирующие физическое, химическое и функциональное сходство, обеспечивают своеобразную связь с препаратом сравнения и наряду с доклиническими исследованиями имеют фундаментальное значение для разработки дизайна и понимания последующих клинических исследований. Клинические исследования проводят для того, чтобы понять, удерживается ли исследуемый биоподобный препарат в организме в течение того же периода времени, что и препарат сравнения, и можно ли от него ожидать достаточного подобия последнему в отношении эффективности и безопасности. “Полноту доказательства” следует рассматривать комплексно, чтобы правильно оценить изучаемый биоподобный препарат.
Подход по обеспечению полноты доказательства для биоподобных препаратов можно представить следующей схемой:
| Полнота доказательства | СТРУКТУРА | Прямое сравнение с одобренным или зарегистрированным препаратом сравнения |
| ФУНКЦИЯ | ||
| ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ С УЧАСТИЕМ ЛЮДЕЙ | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ С УЧАСТИЕМ ЛЮДЕЙ | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ | ||
| ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОГЕННОСТИ | ||
| СТРАТЕГИЯ ПО ОЦЕНКЕ И СНИЖЕНИЮ РИСКА (REMS) И ФАРМАКОНАДЗОР | ||
Аналитическая оценка подобия
Аналитические данные биоподобного препарата являются основным компонентом для демонстрации его высокого уровня подобия. Ключ к оценке аналитических данных состоит в понимании качества оценки:
- был ли проведен полный набор испытаний с целью определения всех значимых биологических активностей?
- были ли использованы современные методы испытаний для обеспечения во время оценки высокого уровня чувствительности?
- была ли соблюдена наиболее подходящая методика количественного определения для обеспечения однозначного разделения при сопоставлении препарата сравнения и биоподобного препарата?
Исчерпывающий набор аналитических испытаний должен включать
- испытание каждой указанной биологической активности, которая была идентифицирована для препарата сравнения, в особенности механизм или механизмы действия и
- испытание каждого структурного компонента молекулы, например, аминокислотной последовательности, присоединенных углеводов и правильного молекулярного сворачивания.
Чувствительность относится к той точке, в которой вы можете что-то обнаружить. Чувствительность испытания можно показать на аналогии, например, возьмем добавление сахара при выпечке :). Количество добавленного сахара будет влиять на то, на сколько мы будем ощущать сладость конечного продукта, но небольшое количество сахара иногда не дает ощущения сладости. Так и с аналитическими методиками с низкой чувствительностью, при использовании таковых отсутствие подобия препаратов может быть не обнаружено.
Другой показатель – разрешение, которое дает возможность увидеть детали молекулы. Различие в степени разрешения методики можно показать на примере весов для измерения массы тела человека. Например, старые модели весов могли взвешивать с достаточно небольшой точностью (примерно 1-2 кг), однако современные весы могут измерить массу с точностью до первого десятичного знака или выше. И те и другие являются весами, однако уровень их точности отличается. В некоторых случаях различие в разрешении двух различных методик испытания, не имеет значения, однако в некоторых случаях это различие может иметь значение для доказательства эффективности биоподобного препарата. В общем случае, более прецизионная методика испытания обеспечивает большую уверенность в уровне подобия двух препаратов.
В тех случаях, когда используется подходящий метод и методика испытания, выполнение такой методики может полноценно и однозначно продемонстрировать уровень подобия двух иссследуемых препаратов, но в случае если методика является неподходящей, то её выполнение не даст истинного понимания подобия двух таких препаратов. Поэтому выбор правильного набора испытаний, охватывающих все аспекты препарата, с хорошей чувствительностью и разрешающей способностью, является важнейшим компонентом для проведения надлежащего аналитического испытания биоподобного препрата.
Клинические исследования
Цель программы клинических исследований для изучаемого биоподобного препарата заключается в демонстрации отсутствия клинически значимого различия между ним и препаратом сравнения в отношении эффективности, безопасности и иммуногенности. Интерпретации клинических исследований зависят от степени подобия, продемонстрированной в ходе аналитической оценки подобия и доклинических исследований. Клинические исследования включают оценку фармакокинетических параметров, фармакодинамических параметров, безопасности и эффективности. Поскольку многие препараты могут использоваться для лечения более чем одного заболевания или патологического состояния, то для биоподобных препаратов выбор группы пациентов может играть важную роль. В частности, клинические исследования биоподобных препаратов должны проводиться в группах, которые достаточно чувствительны для того, чтобы обнаружить клинически значимые различия между изучаемым биоподобным препаратом и препаратом сравнения. Дизайн этих исследований должен быть разработан таким образом, чтобы продемонстрировать, что изучаемый препарат не уменьшает и не повышает эффективность по сравнению с инновационным препаратом. Кроме того, эти исследования должны продемонстрировать аналогичный профиль безопасности биоподобного препарата и препарата сравнения. После регистрации биоподобного препарата очень важно продолжать мониторить его безопасность.
Более подробно об аспектах клинических исследований биоподобных препаратов я остановлюсь в следующей статье. Благодарю всех за внимание и жду ваших соображений и голосов в опросе!
Обычные препараты никуда не собираются уходить. Они более доступны населению. И биофармацевтики особо не стремятся стать дешевле. Где бы мне купить пачку таблеток видоспецифических антител к вирусу энцефалита, к примеру? Ее и в природе-то нет. И, даже, если бы была, то я не купил бы ее (зла в карманах не хватило бы).
Есть и новые перспективные химические (занамивир, к примеру). Так что химиотерапия сдаваться не собирается.
Уважаемый, Михаил! Большое спасибо за вашу точку зрения. Я думаю, что это вопрос времени, уже сейчас появляется все больше и больше таргетных биопрепаратов и их генерики не за горами. Такой мировой бренд как Сандоз уже имеет в своем портфеле биоподобные препараты, есть и другие компании. Стоит также обратить внимание на то, сколько новых биопрепартов зарегистрировано за последние годы в России. Тренд идет в этом направлении. Эти препараты действуют более специфично, более эффективно. Думаю, что в ближайшие 5 лет мы увидим “бум” этих препаратов и цена их сильно упадет. Появятся новые биопрепараты против артериальной гипертензии, дерматологических заболеваний и др. Конечно, сейчас все упирается в их высокую цену, но я уверен, что она снизится по мере развития их производства и доступности.
Сейчас биотех очень перспективен. Время обычных препаратов уходит в небытие…
Отчасти не соглашусь с Вами. Регулярно получаю рассылки новостей разных регуляторных органов, так вот в тех же США и ЕС ежемесячно регистрируется достаточное количество обычных низкомолекулярных препаратов. Так что они будут популярны еще достаточное количество времени, особенно на развивающихся рынках. Да и в развитых странах достаточное количество малоимущего населения.