Сертификат GMP для проведения БЭ

Вот где загвоздка, в определении из 690-го:

досліджуваний лікарський засіб - лікарська форма активної субстанції або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, уключаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або впаковані) в інший спосіб порівняно із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу;

Это определение прилагают к референтному продукту.

Давайте посмотрим оригиналы, откуда 690-ый списан:

Европеоидское законодательство по клиническим испытаниям - Eudralex Volume 10

Аналог 690-го - это Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) (2010/C 82/01)

Но за определениями этот документ (Communication) - посылает к более солидному документу (Directive) -
2001/20/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use,

где и написано:

(d) ‘investigational medicinal product’: a pharmaceutical form of an active substance or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including products already with a marketing authorisation but used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the authorised form, or when used for an unauthorised indication, or when used to gain further information about the authorised form;

Написано, как и определение в 690-ом (наш перевод точный). А значит, на европейском рынке были те же проблемы. Они в феврале этого года издали отдельное "Руководство по исследуемым продуктам и "не-исследуемым продуктам".
Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and 'non investigational medicinal products' (NIMPs)

Из этого руководства я понял, что "не-исследуемыми" европеоиды считают только:
(1) Rescue medication
(2) Challenge agents
(3) Medicinal products used to assess end-points in the clinical trial
(4) Concomitant medicinal products systematically prescribed to the study
(5) Background treatment

И все равно на них нужно подавать досье, хотя и сокращенное по сравнению с исследуемыми. GMP-cертификат тоже требуется, кроме случая когда продукт производится в ЕС.

А должен ли считаться референтный продукт в биоэквивалентности "исследуемым" ❓
Разбираю по пунктам исходное определение:

➡ лікарська форма активної субстанції - ДА

➡ використовується для порівняння у клінічних випробуваннях - ДА

➡ уключаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення - ДА

➡ але вони використовуються або виготовляються (складені або впаковані) в інший спосіб порівняно із зареєстрованою лікарською формою - НЕТ

➡ або використовуються за незареєстрованими показами - НЕТ

➡ або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу - НЕТ

Из чего я делаю вывод, что референтный продукт в исследованиях биоэквивалентности НЕ является исследуемым. Для него согласно украинского законодательства (690-ый приказ) НЕ нужно предоставлять GMP-cертификат.

Законными основаниями для его использования (т.е. государственное призание достаточного качества, эффективности, безопасности) является:
- регистрационное свидетельство (дает право применять продукт согласно инструкции - а доза дается именно согласно инструкции)
- если не зарегистрирован у нас, разрешение МЗ на ввоз незарегистрированого лекарства.

Дополнительное подтверждение качества (GMP-cертификат) является излишним. Но мое мнение уже не является столь категоричным, это тонкости интерпритации. Например, понимать ли под "зареєстрованим показом" применение продукта в клин. испытнании (даже и в предусмотренной инструкцией дозе?) - так что возможно применение документа по принципу "почему в шапке??? - Снимаешь - а почему без шапки? - Одеваешь - ... - и так до бесконечности"

Могу посоветовать

1) применить эту аргументацию - но если это давняя история, и рядовые исполнители уже получили команду "не пущать" - вряд ли сработает. Может подействовать на кого-нибудь звеном повыше, кто будет готов принять ответственность за такое (здравомыслящее) понимание законодательства. Сомневаюсь, что такая персона найдется в фармцентре - они там запуганы СБУшниками - как потом ИМ доказать, что правильно поняли 690-ый, если дана команда - найти компромат? "Не пущать" - безопаснее, хотя и глупо (сами, небось, понимают)

2) А написать в какой-нибудь центральный оффис производителя референтного продукта и попосить копию их GMP-cертификата - мол, мы собираемся использовать Ваш продукт такой-то серии, произведенный на таких-то производственных участков в исследовательских целях. Для получения разрешения на такое испытание (не обязательно говорить, что для биоэквивалентности ;)) нужно подтвердить высокое качество Вашего продукта. Не могли бы вы...
Европеоиды могут отреагировать и прислать. Судя по их законодательству - GMP-cертификат часто требуется даже для "не-исследуемых продуктов". Может, для них такая просьба - нормальная и нормально отреагируют ❓
Учтите, что достаточно

сертифіката GMP або письмової офіційної заяви Уповноваженої особи з якості (виробника)

,
так что просите или-или...

Напишите о прогрессе - очень интересно...

@belka писал(а):

для чего использовать наказ №690 о проведение клинических испытаний, когда есть наказ №190 о проведении исследований по БЭ преапаратов-генериков

Позволю себе ответить цитатой из 190-го (Додаток - Вимоги до проведення досліджень з метою підтвердження еквівалентності генеричних лікарських засобів):

При доведенні еквівалентності генеричного препарату мають бути проведені порівняльні дослідження відповідно до вимог прийнятих в Україні, як фармакокінетичні, фармакодинамічні або клінічні дослідження.

190-ый отсылает к 690-ому за подробными требованиями к клиническим испытаниям.

Меня интересует следующее. То, что исследование биоэквивалентности (фармакокинетические, динамические, клинические) - попадают по определение клинических "траялов" - сомнения не вызывает. Для надежности приведу определения из 690-го и Директивы 2001/20/ЕС:

клінічне випробування (дослідження) лікарського засобу - науково-дослідницька робота, метою якої є будь-яке дослідження за участю людини як суб'єкта дослідження, призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамічних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпечності та/або ефективності;

(a) ‘clinical trial’: any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of one or more investigational medicinal product(s), and/or to identify any adverse reactions to one or more investigational medicinal product(s) and/or to study absorption, distribution, metabolism and excretion of one or more investigational medicinal product(s) with the object of ascertaining its (their) safety and/or efficacy;
This includes clinical trials carried out in either one site or multiple sites, whether in one or more than one Member State;

Вопрос такой: попадает ли референтный продукт в фармакокинетическом исследовании биоэквивалентности под "investigational" у европеоидов?

Я пришел к выводу, что таки попадает (Communication from the Commission — Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1)

60. The IMP dossier (IMPD) gives information related to the quality of any IMP (i.e. including reference product and placebo), manufacture and control of the IMP, and data from non-clinical studies and from its clinical use. However, in many cases where the IMP has a marketing authorisation, an IMPD is not required. Reference is made to Section 2.7.1 (regarding compliance with Good Manufacturing Practice, GMP) and Section 2.7.3 (regarding data).

Но, как видите, IMPD не всегда требуется. Но вот в 690-ом этой отсылки нет, соответственно нет и указанных у европеоидов частных случаев

2.7.1. GMP compliance
61. As regards GMP compliance, in the following cases no documentation needs to be submitted:
— the IMP has a marketing authorisation in the EU or in an ICH country, is not modified, and is manufactured in the EU, or
— the IMP is not manufactured in the EU, but has a marketing authorisation in the EU, and is not modified.

2.7.3.2. Possibility to refer to the SmPC or to the assessment of the IMPD in another clinical trial's application
85. The applicant may submit the current version of the SmPC (or, as regards ICH countries, the documentation equivalent to the SmPC) as the IMPD if an IMP has a marketing authorisation in any Member State or in an ICH country. The exact requirements are detailed in Table 1.

Подсуммирую:
- референтный продукт считается "исследуемым" у европеоидов
- но если он не модифицирован, производится в ЕС (и зарегистрирован в ЕС/ICH) или производится где попало, но зарегистрирован в ЕС: подтверждения GMP не надо, а досье должно состоять из SmPC (в наших терминах - из инструкции)
- последний случай не описан в нашем законодательстве, только насчет IMPD:

Якщо лікарський засіб уже зареєстрований в Україні, спонсор може надавати коротку характеристику лікарського засобу як досьє на досліджуваний лікарський засіб.

Кстати, оговорки насчет того, что его нельзя модифицировать (а это интерес волонтеров) - нету.
Исключение для GMP попросту не описано - откудова головная боль для Pharma

Вывод:

мысль о предвзятости

или неграмотности конкретного исполнителя (а скорее боятся брать хоть какую-нибудь ответственность - это ж потом надо отстоять свое мнение) - это не основная причина проблемы.
Виноваты законописатели - не предусмотрели этот случай (не то что не подумали сами, даже не смогли с пониманием содрать у европеоидов).

Самый разумный выход - написать в законодательстве четко, как у буржуев - чтобы потом производителям и "регуляторам" не пришлось спорить за неоднозначные интерпритации...

То Pharma Может, еще этот Communication СТ-1 покажите исполнителю как довод... Но в нашем законодательстве - дырка, и опять все зависит от готовности принимать решения. А то получается "не дав батька (законописатель) шапку, так пусть уши мерзнут" 😉

Ну, библиография вопроса такова

Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 р. N 690

Которым утвержден

Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань

2. Порядок установлює основні вимоги до проведення клінічних випробувань лікарських засобів, які можуть проводитись на пацієнтах (добровольцях) за повною або скороченою програмою, у тому числі до випробувань біодоступності/біоеквівалентності

Часть VII. Одержання висновку Центру щодо проведення клінічного випробування лікарського(их) засобу(ів)

Для одержання висновку щодо проведення клінічного випробування лікарського(их) засобу(ів) заявником подаються до Центру такі документи (матеріали) клінічного випробування:
...
1.18. На досліджуваний лікарський засіб надається підтвердження, що роботи на виробничій ділянці або об'єкті, який зайнятий у виробництві даного лікарського засобу, проводяться з дотриманням принципів належної виробничої практики з наданням сертифіката GMP або письмової офіційної заяви Уповноваженої особи з якості (виробника).

Часть VIII. Одержання схвалення Центральної комісії з питань етики щодо проведення клінічного випробування лікарських засобів

3.16. На досліджуваний лікарський засіб надається підтвердження, що роботи на виробничій ділянці або об'єкті, який зайнятий у виробництві даного лікарського засобу, проводяться з дотриманням принципів належної виробничої практики з наданням сертифіката GMP або письмової офіційної заяви Уповноваженої особи з якості (виробника).

Откуда мой скромный вывод:
➡ GMP-cертификат только для продукта сравнения. Я не могу себе вообразить, как можно получить для референтного продукта. Постучаться к заводу-инноватору и сказать: мы, ребята, собрались делать генерик к вашему продукту. Извольте предоставить нам ваш самый последний GMP-cертификат. А в ответ: 😯 😈 😛 😆

To Pharma: Неужели кто-то действительно потребовал?

@Optisemist писал(а):

To Pharma: Неужели кто-то действительно потребовал?

Это шутка такая была 😈 Мне тоже интересно было бы посмотреть на физии народа из Новартиса или Роша на такую просьбу

Вы будете удивлены, но ДА.
В моем прочтении я видела этот вопрос также. Но есть в Центре многоуважаемые эксперты, которые трактуют это по другому и действительно предложили сделать запрос, сказав, что это совсем даже нормально, и серьезный уважающий себя производитель, имеющий сертификат должен "обрадоваться" такому запросу.... 🙄
Спасибо за подробный ответ.

Ох уж эти эксперты ГЭЦ, специалисты по медитации в пространстве 😉 Может быть доберутся до этой темы на форуме... Пусть хоть немного включат мозг и поставят себя на ваше место.
Интересно будет посмотреть как бы они делали запрос оригинатору. Он конечно же даст весь пакет документов и еще и досье на оригинальный препарат . Если они видят сертификат в досье оригинатора, который он сам же и приложил - это еще не означает, что последний даст такой же сертификат какому-то неизвестному производителю генериков.

Болтовня ничего не стоит.
Сделайте им официальный запрос с просьбой разъяснить данное требование с указанием норм из законодательных актов (украинских). На этом все и закончится... Потому, что ответ должен быть аргументирован.

Антон Мымриков писал(а):

разъяснить данное требование с указанием норм из законодательных актов

А может, дело в недоразумении? 🙄
Неточно поняли что такое "досліджуваний лікарський засіб" по 690-ому - как результат неточности перевода (в английском варианте недоразумение невозможно). Поняли, что "досліджуваний" обозначает как продукт под вопросом (test product), так и продукт с установленными свойствами (reference product). Ведь не может же быть сомнения в надлежащем статусе GMP основных заводов, например, Новартиса или Роша - достаточно подтвердить факт, что такой инновационній продукт существует и находится на хорошо регулированном рынке.

To Pharma Постарайтесь выяснить суть недоразумения - без лишних эмоций 😉

Любопытно будет узнать, какой happy end.

...Питання, яке потребує негайного вирішення, на думку вітчизняних виробників ліків, — це вимога щодо надання сертифіката GMP при ввезенні референтних препаратів для клінічних випробувань та наукових досліджень, адже отримати такий сертифікат у виробника не завжди можливо.Особливої актуальності питання набуває при ввезенні незареєстрованих лікарських засобів у процесі розробки та клінічних досліджень їх генеричних копій ...

"Еженедельник АПТЕКА". # 806 (12.09.2011)

http://www.apteka.ua/article/95324

Как видите питання есть и не так давно этот вопрос обсуждался на заседании МЗ.
Помогите, пожалуйста, разобраться откуда все-таки эта вимога. Как мы уже выяснили 690-й вимагає GMP-cертификат только для продукта сравнения. Обсуждаемый на упомянутом заседании вступивший в силу 26.08.2011 приказ 237 ( http://www.apteka.ua/article/92478) говорит следующее:

4.3. При ввезенні на митну територію України незареєстрованих лікарських засобів з метою проведення клінічних випробувань та державної реєстрації до Міністерства охорони здоров’я України подаються:

лист-звернення заявника із зазначенням мети ввезення в довільний формі;
лист-підтвердження державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я» із зазначенням мети ввезення та необхідної кількості незареєстрованого лікарського засобу, торговельного найменування (за наявності міжнародного непатентованого найменування), форми випуску, виробника, походження та його належності до наркотичних засобів, психотропних речовин чи прекурсорів та інформації щодо погодження протоколу клінічного випробування та копія рішення про затвердження програми клінічних випробувань та їх проведення;
копія сертифіката якості, що видається виробником на лікарський засіб, що ввозиться;
копія інвойсу або проформи-інвойсу.

Где же вимога щодо надання сертифіката GMP при ввезенні референтних препаратів для клінічних випробувань?
Хотя 237-й касается ввоза незарегистрированных лек.средств, где же все таки требование о предоставлении сертификата на референтный препарат при проведении клиники?

Могу добавить, что сегодня едет менеджер в центр. Попробует получить ответ из, так сказать, первых рук. Hopeful for happy end