При регистрации генерика Х возникла следующая ситуация (регистрация правда в РБ, но не суть).
Производитель оригинального препарата зарегистрировал и продавал на рынке РБ свой препарат в течение 5 лет. В спецификации по контролю качества этого препарата (Y) были установлены нормы по содержанию примесей 1,0% единичной и 1,5% сумма.
При разработке генерика (Х) после всех испытаний (в том числе стабильности), мы установили нормы на аналогичные примеси 0,6% и 1,2% соответственно, подали на регистрацию.
Одновременно на перерегистрацию досье подала компания-производитель оригинального препарата (Y), установив новые нормы примесей 0,3% и 0,5% соответственно 😯
(ни просто доочищают субстанцию и так уже EP).
На рынке РБ аналогов (генериков) этого препарата 23 штуки...
Эксперт требует от нас установить примеси как у оригинала! (0,3% и 0,5%), ссылаясь на определение фармацевтической эквивалентности в ГФ РБ:
"Лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Однако, фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает биологическую или терапевтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и/или в процессе производства могут приводить к различиям в эффективности препарата".
Это же определение в устах FDA выглядит так:
Pharmaceutical Equivalents
“(a) contain identical amounts of the same active drug ingredient in the same dosage form and route of administration, and (b) meet compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity”
Эксперт давит на сопоставимые стандарты.
После ответа на замечания, где я в мягкой форме объяснил все, что я думаю по этому поводу, предложили установить нормы примесей, как для субстанции (0,3% и 0,8% соответственно). В спецификации на выпуск такие можно установить, но на период обращения - нет, не проходим через год по единичной примеси.
Из аналогичных препаратов (23 штуки), которые есть на рынке - море с примесями 0,6% и 1,2%! 😈
Устал уже бороться с "личными мнениями экспертов". Я у неё спрашиваю: " а если я подавал на регистрацию фармацевтически альтернативное ЛС? там нет строчки соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам!?" - пучит глаза и многозначительно молчит 😀
Кто как трактует фармацевтическую эквивалентность?
Может даст кто совет, как поступить в этом случае?
мда, ситуация действительно не из приятных, именно тот случай (и так и сяк можно трактовать...можно было бы, конечно, развернуть тут дискуссию, но смысла большого нет в этом, поскольку с одной стороны EP есть ЕР и это и есть compendial и срок защиты оригинатора также типа истёк давно (коль скоро более 20 копий вращается на рынке) и Вы как бы уверенно правы, но с другой стороны держатель оригинатора в принципе может провести ревизию, это в принципе его право... а решают власти и неизвестно какая вожжа им куда попадёт, коль скоро законный оригинатор с уже другими established purity grade примесями и это действительно ПРИЗНАННЫЙ именно в таком новом уже его виде оригинатор и другого "старого-традиционного" нет уже формально... но ведь опять таки есть ЕР и многолетняя практика (правда, опять таки по отношению к чему Вы будете сравнивать Ваш генерик, если "традиционного" оригинатора уже дейсвительно нет как бы? его подвергли ревизии) и вновь правда как бы Ваша...и так до бесконечности, тут вообще оооочень уж какой-то странный паранормальный случай, или же я не так что-то понял, совсем не часто вдруг оригинатор после истечения срока и наличия уже как минимум только в одной РБ 23-х генериков вдруг подвергается ревизии, хм! 🙂 🙂 ). В общем в данной ситуации однозначно рекомендовал бы обратиться к "арбитру" (к компетентной третьей стороне), а именно написать либо властям в EDQM в Страссбург (попросить-поплакаться...мол лишь за качество болеем, за здоровье людей и т.п....скорее всего они не откажут с их трактовкой по данному вопросу, процентов 90, что что-то ответят), или/и в ВОЗ. Хотя в Европе это классическая компетенция именно EDQM. С ответом из Страссбурга (если он, разумеется, будет в Вашу пользу 😉 ) можно будет идти к этой Вашей минской железной дамочке-сябровкЭ.
...что ещё можно добавить. Не знаю, насколько правомерен аргумент РБ-властям о том, что Ваш Х альтернативное ЛС, если учитывать, что Вы деклалировали его как Генерик. Если Х альтернативное ЛС, то это уже не генерик тогда и директива ЕС говорит:
"In cases where the medicinal product does not fall within the definition of a generic medicinal product or where the bioequivalence cannot be demonstrated through bioavailability studies or in case of changes in the active substance(s), therapeutic indications, strength, pharmaceutical form or route of administration, vis-?-vis the reference medicinal product, the results of the appropriate pre-clinical tests or clinical trials shall be provided".
basik
Спасибо за совет! Но нашим железным дамочкам Страссбург и ВОЗ не указ :). Тем более, что все равно придется дальше работать с этими людьми, будут мстить 
Не знаю, насколько правомерен аргумент РБ-властям о том, что Ваш Х альтернативное ЛС
В том-то и дело, что наш препарат фармацевтически эквивалентное ЛС. Я просто предположил, если бы было альтернативное (например капсулы вместо таблеток - другая форма), то этой проблемы не встало бы.
Ну ничего, будем думать над этим вопросом.
если я верно понял, то камнем преткновения у Вас является именно сама субстанция, её профиль impurities/related substances. Если же всё дело только в лекформе, то выйти из положения проще
если я верно понял, то камнем преткновения у Вас является именно сама субстанция, её профиль impurities/related substances
Точно! но по спецификации жестче ЕР никто не выпускает. А зачем? Можно под заказ, но за другие деньги.
А форма - таблетки, уже разработана и прошла все испытания перед регистрацией (кроме БЭИ, естественно).
Думаю, придется установить нормы в готовой форме как в ЕР на субстанцию, и потом при производстве покупать субстанцию с минимальными примесями.
Цитата:
"по спецификации жестче ЕР никто не выпускает. А зачем? Можно под заказ, но за другие деньги..."
Абсолютно верно (золотые слова!), об этом речь и шла 🙂 . "жестче ЕР никто не выпускает"...никто, кроме самого держателя оригинатора, или как? . Тут ещё тогда очень важный вопрос невольно как бы сам собою возникает, а именно: Каков в таком случае СЕГОДНЯ реальный (реальный и сегодня!) профиль impurities у страссбургского официального референтного стандарта Вашей субстанции (EDQM-стандарта), того самого Евростандарта, который EDQM предлагает (и более тАго, настоятельно предписывает!), http://crs.edqm.eu .... направление мысли, полагаю, ясно 🙂 🙂 Если Ваш профиль совпадёт с таковым референтного EDQM-стандарта, то возможно это облегчит Вам общение в Минске или же по крайней мере чётко расставит ВСЁ на свои места
basik
🙂 мысль понятна. Но у нас (слава богу) профиль примесей пока никто не сравнивает.
В последнем разговоре эксперт сказала, что ей вообще все равно, какие примеси мы поставим, хоть 10% Предоставляйте, говорит, доклинику и все буде ок 🙂
Профиль примесей в субстанции оригинатора меньше чем в задекларирована в монографии ЕР, так? Если так, откуда Вам это известно, ведь это закрытая инфо?
Производитель оригинального препарата унифицирует спецификацию на выпуск и на срок годности до нормировки примесей в своей субстанции, которая жестче чем ЕР.
На мой взгляд, вижу такой выход решение вопроса:
1. В РБ есть национальная фармакопея, которая регламентирует требования к субстанциям, если же в фармакопее РБ нет монографии на данную субстанции, тогда основным критерием является нормировка примесей в монографии субстанции ЕР. ЕР основной критерий оценки отношения польза/риск, а не нормировка профилей примесей оригинатора.
2. Если Вы как производитель генерика можете на выпуск гарантировать профиль примесей в препарате такой же как в субстанции по ЕР (то есть процесс производства препарата не предполагает разложение действующей субстанции) - это уже и есть подтверждение правильности выбранного производственного процесса. Для обоснования спецификации срока годности при нормировки индивидуальной примеси выше, в спецификации оригинатора, обратитесь к критериям Q3B Attachment 1.
3. Если вы все таки не вкладываетесь в критерии Q3b тогда действует фраза :
Where the level of impurities observed in generic products is higher than that in the originator, a discussion taking into account the active substance development and possible impurity sources (e.g. synthetic route, side reaction with excipients, production conditions during manufacture, etc.) should be provided by the applicant. The development should take into consideration knowledge gained on development of similar drug products (e.g. formulation development). Predictable degradation products should be limited to an appropriate level. Generally, the manufacturing process/packaging process should be optimised. In addition, the application and discussion of general risk assessment strategies at early stages of the development is encouraged.
It is expected that the generic applicant himself justify why he considers the impurities in his respective product safe for the intended use and qualified, either by reference to expected similarity with the originator or by other means.
Поскольку в Вашем случае отличается качество субстанции ЕР от субстанции оригинатора, и примеси являются продуктами распада, то очевидно, что эта примесь растет при хранении. Проведите литературный поиск статей, представьте данные что индивидуальная примесь с нормировкой в 1% является безопасной.
Проводить квалификацию примеси в генерическом препарате - самое последнее дело, которое и ведущие регуляторные агенства настаивают лишь в тех случаях когда есть весомые теоретические обоснования.
Я думаю Вы знакомы с руководством ЕМЕА о нормировки примесей в генерическом препарате, если нет, то http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500014312.pdf
@belka писал(а):
Профиль примесей в субстанции оригинатора меньше чем в задекларирована в монографии ЕР, так? Если так, откуда Вам это известно, ведь это закрытая инфо?
В любой аптеке можно попросить сертификат на серию оригинального препарата - с него и инфа.
С представленным руководством EMEA знаком.
В ходе разбирательств выяснилось, что спорить просто бесполезно. Что говорить, если эксперт апеллирует только высказыванием "если у вас нет соответствующего образования и опыта - идите и учитесь". Образование есть, да и опыт вроде...
@belka писал(а):
Проведите литературный поиск статей, представьте данные что индивидуальная примесь с нормировкой в 1% является безопасной.
вот здесь она хочет доклинику, литературе мы не верим
Спасибо за ответ, все написано очень правильно.
