Пределы F0

Александр Белинский (@messer) должен знать ответ на этот вопрос. Это комментарий для его привлечения в тему 🙂

Александр, спасибо что откликнулись!
А что если мы говорим о термолабильных ЛС, например раствор глюкозы или фруктозы, не говоря о каких либо антибиотиках? Тут как по мне, здесь нужно знать уже предел когда ЛС уже переварился  и сопроводительные примеси начинают выходить за пределы. Конечно, это можно установить в процессе фарм. разработки (так оно и есть) и исходя из дерева решений выбора метода стерилизации (F₀=15 мин, F₀=8 мин, асептика) уже подобрать подходящий режим, но в нормативной документации я пока не нашел ни слова о верхнем пределе F₀, что показалось мне немного странным.  

Что бы прийти к ответу на вопрос, расскажу  почему он собственно возник: когда мы делаем либо верификацию либо годовой обзор качества и хотим проследить как работал автоклав и посмотреть надежность процесса, нужно знать верхний (USL) и нижний (LSL) пределы для расчета CPK_lower i CPK_upper. Нижний есть, а верхнего нет.
В принципе, без него можно обойтись, работая только с заданными параметрами стерилизации и средним квадратичным отклонением. 

Мне кажется, что тут не стоит чрезмерно усложнять задачу - дерево решений EMA действительно имеется - 15 мин, 8 мин или "температурная обработка некоторой степени". При этом, как Вы понимаете, чтобы получить F₀ 15 минут при температуре 110 С Вам понадобится цикл увеличить свыше 3-х часов - вот простенький расчет в MatchCADe:

На практике так никто не поступает, как правило, все ограничиваются "температурной обработкой некоторой степени". Причем именно и по причине того, что ЛС термолабильное - для той же глюкозы, ЕМНИП, вообще только 105 С позволительно.

Для "ординарной стерилизации" можете выкрутиться так - "ординарные границы" - это полоса стерилизации 121 С - 124 С. Совсем грубо если в Вашем цикле температура все время держится 121 С (чего по факту, конечно же не происходит, температура колеблется в полосе стерилизации) - Ваше минимальное эквивалентное время летальности составит 15 минут. А если в Вашем цикле температура все время держится 124 С (чего тоже по факту не происходит) - 29,24 мин. Вот Вам "искусственно заданный" верхний предел. Понятно, что фактические значения всегда будут в этих пределах, иначе Вы не в полосе стерилизации. Тут я, конечно, не учитываю, что летальность накапливается и при выходе на режим и если выход затянут, например, загрузка долго колампоцается при температурах порядка от 100 С до 121 С, не достигая фазы экспозиции, то вклад будет достаточно заметным - ну накиньте пару минут для предельного F₀. Хотя сейчас поигрался с расчетами - модель с предельным значением 124 С - гиперторфирована - я "заменил" для расчетных целей в реальном цикле все значения в фазе экспозиции на 124 С и получил F₀ = 29 мин без учета выхода на режим и без учета "схода" с режима, а в реальном цикле, где учитывались все значения и предельная температура не превышала 122,5 С я получил  F₀ = 22 мин. Можете сами судить о запасе. Единственное, что такой эквилибристикой не балуются ни эти граждане:

ни вот эти:

Я понимаю, что Ваш вопрос исходит с фланга валидации процесса / годового обзора качества, но собственно при квалификации стерилизаторов никакой добавочной стоимости эти оценки не формируют. Если у Вас процесс держится в узких пределах, например, в полосе 121,0 С - 122,5 С - здорово - значит Ваши фактические значения F₀ лежат в пределах 15 ... 20,71 мин (это я пересчитываю по формулам по предельным значениям и только с учетом 15 минут экспозиции, соответственно строго при 121,0 С и строго при 122,5 С). И что дальше? Формальная статистическая оценка воспроизводимости процесса стерилизации? Ок, допускается. Требуется ли - вопрос. Я думаю тут вполне все можно построить по принципу разумной достаточности, опираясь на то, что полоса стерилизации задана регуляторными требованиями (EN 285).

Интересны мнения коллег по этому поводу. В отчетах о квалификации стерилизаторов я этого не встречал. Нужно ли их столь мощно дополнять - для меня лично вопрос. Но, буду рад свежим мыслям коллег 🙂

Вы натолкнули меня на путь решения вопроса, спасибо!

Полностью согласен с примерами по стерилизации, только знаю из собственного опыта, к режимам стерилизации 105-115 ºС (или правильнее их назвать температурная обработка некоторой степени, как вы упомянули) возникает много вопросов от инспекторов. Если ЛС выдерживает 121 ºС / 5 мин, то лучше использовать такой цикл, при этом  F₀ вместе с нагревом и остыванием будет около 10-12 минут в среднем. И никаких 3 часа не требуется, и нормативные требования выполнены (модель стерилизации по  F₀ ˃ 8 мин).

Теперь нужно подумать нужно ли устанавливать верхний предел F₀ в квалификационных испытаниях стерилизаторов, особенно если они используются для стерилизации термолабильных загрузок. 

Владимир, в квалификационных испытаниях верхний предел F₀ точно лишний, Вы ведь сами упомянули, что вопрос возник только из-за необходимости расчетов CPK_lower i CPK_upper - квалификационные руководства (PDA TRs), стандарты по стерилизации (ISO 17665) и стерилизаторам (EN 285) таких требований не выдвигают.

Просто в чем нюанс - в квалификационных испытаниях Вы на основании вышеприведенных стандартов сформируете критерий по полосе стерилизации (+3К от установленного значения режима), а F₀ рассчитывается исходя из фактических температур. Т.е. вписавшись в заданную полосу стерилизации Вы однозначно попадаете в совершенно конкретные рамки по  F₀.

Пример из другой квалификационной темы - кратность воздухообмена - размерность - час^-1. Вы либо задаетесь этим критерием, либо расходом воздуха на притоках (м³/час)  - понятное дело, что кратность вычисляется путем деления расхода на объем помещения. Давать оба критерия одновременно смысла немного, т.к. один параметр вычисляется через другой. Как-то так.

Мне как то аудитор задал вопрос как мы считаем F0 - с самого начала программы стерилизации и до конца или только во время экспозиции (выдержки). Говорит есть разные подходы. Я ответил что мы считаем за все время программы. Просто интересно, как же все таки правильнее?  

Ответ на этот вопрос достаточно прост: поскольку зависимость значения мгновенной летальности от температуры - экспоненциальная, то при температурах ниже 100 С вклад минимален (столбцы - время; t₀; (t₀-t_b)/z; 10^((t₀-t_b)/z)):

Толк от того, что Вы к Вашим 15 минутам приплюсуете значения в минус седьмой степени - откровенно небольшой. Сталкивался, что многие программы считают только начиная с 90 С или со 100 С. Если Вы считаете только фазу экспозиции, то тоже ничего страшного - выход на фазу и "сход" с неё возможно пару минут накинут. Но если и без них вышло "не менее 15 минут", то всё ок точки зрения стерильности. Другое дело, что всё такие оценить температурное воздействие при выходе на режим тоже стоит с точки зрения изучения стабильности ЛС (если стерилизуем ЛС).

Согласен с Вами, что считать от начала до конца большого смысла нет, разница не существенна.

Согласен, что определять process capability для F₀, когда это время математически рассчитывается исходя из D-value и z-value, неразумно.

Если предположить, что автор вопроса при валидации стерилизации использовал overkilled подход, то вообще не стоит заморачиваться на process capability, т.к. уровень микробной загрязненности продукта будет как минимум на несколько порядков ниже, чем 10⁶.

Но если автор все-таки хочет рассчитать Cpk для процесса стерилизации, то ему нужно взять другой process output для рассчетов.

P.S. Cpk можно рассчитать и для одностороннего интервала. Но в данном случае, если у автора есть колебания в значениях F₀, иначе если колебаний значений F₀ нет, то стандартное отклонение будет равно нулю и автор в конечном счете получит деление на 0.

@andreimankovski

менять можно, каким F0 задаться - решение ваше. При буквальном следовании ЕР нужно держать температуру не менее 121С и не менее 15 минут. Это значит, что F0 будет однозначно выше. Интуитивно, некоторый запас лучше всё же создать - т.е. F0 величиной в 20-25 минут вполне надежно. Но важно помнить - процедура управления изменениями должна быть соблюдена, использовать новый режим можно только после реквалификации нового режима/способа загрузки.

@andreimankovski

Режим стерилизации выбирается исходя из свойств стерилизуемого вещества, и говорить о буквальном следовании ЕР будет некорректно.

Нужный режим устанавливается при валидации и при подтвержденных результатах изучения стабильности.

@Vaderlander - согласен, контекст важен. Если речь идет о стерилизации продукции - тогда да, могут обсуждаться различные варианты, в основном с оглядкой на стабильность и по дереву решений мы должны выбрать приемлемый режим - тут уже не будет строгой привязки к ЕР, но при этом именно строгая привязка - это первый шаг при возможных последующих в сторону смягчения режима. Впрочем, это несколько усиливает и "доказательную базу". Вот таблица 1 из Руководства EMA.

@andreimankovski задал вопрос в отрыве от контекста, тем не менее, снизить F0 c 40-60 минут можно практически безотносительно каких-либо нюансов. Поскольку, если я правильно понимаю ситуацию (если неправильно, то поправьте меня) ваша загрузка (тоже, кстати, интересно, какая) выдерживала такой жесткий режим, то более мягкий она выдержит априори. Если это форматные части - то слово "стабильность" вообще нужно забыть в этом контексте. 🙂 Если это питательные среды - вы смягчаете режим - проверить ростовые свойства можно, но если они подтверждались при более жестком режиме, не вижу рисков для более мягкого режима.

@marshal, почитайте PDA TR No. 1, а также ЕМА руководство по стерилизации:  https://www.ema.europa.eu/en/sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-primary-container
Надо понимать, какой у вас процесс/продукт, что мешает провести стерилизацию 121 С - 15 минут, почему по дереву решений был, очевидно, выбран шаг F0 >= 8 мин - дайте больше информации, если хотите, чтобы вам ответили развёрнуто и по вашей проблеме, а не в общем и с адресацией к теоретическим основами процесса стерилизации и расчётам величины F0.

@inspektorkotbarabotgmail-com
тут уже мне стало интересно - поясните пожалуйста ваши записи F0/8/120 и F0/8/122?

F0 - это всегда привязка к базовой температуре 121 С (ну, строго говоря, 121.1 С), может вы имеете в виду Ft - время при конкретной температуре, когда через скорость летальности можно сопоставить с эквивалентным воздействием при температуре 121С?

Условно: Ft = F0/L - выше в комментариях есть пример, что если мы используем стандартный режим ЕР (121С-15 минут), то для достижения такого же эффекта при 110С понадобится 193 минуты с копейками: https://pharm-community.com/forum/validation-and-qualification/%d0%bf%d1%80%d0%b5%d0%b4%d0%b5%d0%bb%d1%8b-f0/#post-5640