Люди, огромная просьба, помочь новичку в освоении этой нелегкой темы.
Пока не знаю даже с чего начать. Порылся по Инету, информации - море, изучай - не хочу. Но как я понял этих направлений в драг дизайне большое множество, возможно из форумчан есть люди опытные, которые работали с этим или изучали самостоятельно.
Ну что вы человеку заканчивающему ВУЗ, можете порекомендовать по этому вопросу. Что интересует:
1. Что сейчас модно и перспективно?
2. С чего начать учить? (ссылки, книги и тп)
3. Есть какая нить инфа на русском?
4. Какие программки для этого использовать и опять же какие из них есть смысл изучать?
Понимаю, что наверное ткнул пальцем в небо, но прошу хотя бы направить на пусть истины 🙂
одному нереально етим заниматься.
Начало - половина всего (Аристотель)
Вчера нашли такую модную библиотеку для лечения рака щитовидной железы. Отдаем за бесценок 😥 Одному точно нереально.
Доброго времени суток! Пока писал диссертацию, поглядывал в сторону молекулярного моделирования, но времени все не хватало. Теперь дошли руки и до этого. Моделирование новых молекул это прекрасно, но если у меня есть библиотека наработанных веществ, то могу ли я: 1) рассчитать вероятность формирования лиганд-рецепторного комплекса и тем самым предсказать механизм действия вещества (вроде это докинг, я просто только начинаю разбираться в этой теме поэтому простите за глупые вопросы); 2) возможно ли математически предсказать вероятный продукт реакции, который образуется под действием лизосомальной системы; 3) можно ли рассчитать вероятное значение ЛД50?
Заранее спасибо за ответы.
1) рассчитать вероятность формирования лиганд-рецепторного комплекса и тем самым предсказать механизм действия вещества (вроде это докинг, я просто только начинаю разбираться в этой теме поэтому простите за глупые вопросы)
Это можно сделать, если Вам уже известна мишень, если эта мишень в хорошем качестве есть в открытом доступе. Но процедура ручная и долгая, для всей библиотеки будет тяжело, 15-20 соединений - имеет смысл. Больше - лучше взять другую технику, не докинг.
2) возможно ли математически предсказать вероятный продукт реакции, который образуется под действием лизосомальной системы;
Как поклонник сериала "Числа" я даже не сомневаюсь, что математически можно предсказать все, что угодно. Слышала о таких программах, но личной практики с ними не имела. Если объясните, зачем это хоть теоретически может быть надо - посмотрю подробнее.
3) можно ли рассчитать вероятное значение ЛД50?
Аналогично со вторым вопросом. Моделирование токсичности развивалось по своему отдельному пути. До сих пор не могу отбиться от менеджера, который пытается мне продать базу данных (не уверена, что в функции этой базы входит и прогнозирование). Точно знаю, что специфическую токсичность можно прогнозировать.
tetiana, спасибо, что так быстро откликнулись.
Больше - лучше взять другую технику, не докинг.
А какую не подскажите? Просто в литературе я натыкался на рецепторы-мишени для наших производных и даже несколько рецепторов нашел по библиотекам.
Если объясните, зачем это хоть теоретически может быть надо - посмотрю подробнее.
Просто для того чтобы что-то искать нужно знать что искать - это касается анализов. И 2-й момент - продукты распада могут дать картину о вторичном действии. Я предполагаю, что после модификации, с малой степенью вероятности, может "отлететь" фармакофорная группа.
Аналогично со вторым вопросом. Моделирование токсичности развивалось по своему отдельному пути. До сих пор не могу отбиться от менеджера, который пытается мне продать базу данных (не уверена, что в функции этой базы входит и прогнозирование). Точно знаю, что специфическую токсичность можно прогнозировать.
Так понимаю, что ЛД50 лучше по старинке на мышках...
Какая конечная цель работы? продать библиотеку с конкретным видом активности (т.е. вид этот уже известен, надо доказать, что он есть) или узнать, какой активностью обладают соединения? Использовать результаты в нашей стране или за рубежом? Публиковать результаты будете, патенты оформлять или продавать просто? Не хочу просто перечислять все возможные стратегии работы, уточните задачи - напишу программы по пунктам.
Продавать библиотеку в планах нет, но необходимо доказать, что данная активность есть не только эмпирически, но и математически. Для некоторых соединений доказана активность in vivo, но очень много соединений синтезированы и ждут своего часа и, обладая ограниченными ресурсами, необходимо провести виртуальные исследования. Результаты публиковали, публикуем и будем публиковать. Это относится и к патентам. Главная же задача - разработать простые методики синтеза высокоэффективных соединений в ряду ксантина и далее продвинуть наиболее активное соединение к доклинике.
Тогда так. Активность:
1. Проверяете свои соединения на соответствие "правилу 5".
2. Для тех соединений, которые соответствуют - берите PASS и смотрите по коэффициенту активности в нем, так отбираете какую-то часть соединений из своей большой библиотеки. В нем же смотрите возможную специфическую токсичность. Программу можно получить легально, проблем с публикациями не будет.
3. Для самых активных по PASS соединений (к примеру, 15) делаете докинг на AutoDock. Ранжируете по отрицательным значениям энергий комплексов. Но! Мишень должна быть хорошего качества - оптимально, чтоб на нее уже делали удачный докинг. Свои соединения тоже хорошенько готовите: выясните, какое окружение будет в мишени, надо ли учитывать сольватацию, проверьте геометрию хорошим методом (стоит брать одну конформацию или несколько для каждого соединения).
Это одна стратегия. Вторая:
1. Если все соединения одного ряда и для части активность определена экспериментально, делаете свою QSAR-модель и по ней работаете (очень удобно, можно автоматизировать, но к мишени никакого отношения не имеет).
2. Если Вы работаете с фармакофорными группами, т.е. понимаете, зачем нужна каждая часть - сделайте 3D-QSAR на coMFA.
Токсичность:
На LD50 для своих рядов соединений лучше всего делать свое же QSAR-уравнение (часть делаете на мышах, остальную часть - прогнозируете, потом проверяете прогноз). Есть платные сервисы (к примеру, http://www.aurorafinechemicals.com/hit-to-lead.html), но свой QSAR будет лучше, все токсикологи так и делают, и тенденция эта продолжает расти (потом можно модель патентовать, описывать, использовать, регистрировать в международных базах).
Метаболизм: ищите ADMET prediction (что-то типа этого http://www.simulations-plus.com/Products.aspx?grpID=1&cID=11&pID=13), бесплатных я не встречала.
Исследую в сфере QSAR, использую МОЕ для оптимизации геометрии и расчета некоторых дескрипторов, E-Dragon (там где-то выше и ссылка) для большинства дескрипторов, SciLab (бесплатный) для QSAR моделирования.
1. Я на Windows. Не пугайте людей Линуксом и консольными командами. Тем более современный Линукс дружественный к пользователю и легко ставится. Страшные те программы, которые вы хотите дальше на Линуксе разворачивать.
2. Для QSAR достаточно старенького двухъядерного ноутбука нумером один. Для докинга не скажу потому что еще не знаю.
3. PASS оценивает насколько ваша молекула близка к уже известным активным молекулам. Польза от такого есть, но ограниченная. Для докинга лучше выбрать сначала несколько наиболее различных соединений, тогда определить лучшее, затем еще один докинг наиболее похожих соединений на лучшее.
4. Обратите внимание: докинг делается только к белку, для которого у вас есть структура, найденная рентгеноструктурным анализом в момент присоединения к нему заведомо активного вещества сравнения (ищите в интернете). Докинг дает относительную оценку: лучше ли ваше соединение связывается (почти фантастика!), или чуть хуже, или намного хуже.
Вопрос к коллективу: у кого-то есть Sybyl или может как-то иначе выполнить COMFA?
