Здравствуйте, подскажите пожалуйста в каких точках нужно устанавливать пробоотборники системы непрерывного мониторинга аэрозольных частиц в зоне А и в зоне В в помещении фасовки порошка во флаконы?
Тут в принципе два основных соображения.
Первое. Располагать пробоотборник в 3 см под НЕРА-фильтром зоны класса А - "подстава под ответ" - так делать не нужно. При мониторинге всегда будут нули, но это не вариант 🙂 Но это, скорее, путь нерадивых халтурщиков 🙂 Компании высокой степени зрелости от этого не нужно предостерегать.
Второе. Для начала цитата п.9 Приложения 1 GMP:
Для помещений (зон) класса А мониторинг частиц следует проводить непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы или радиоактивные вещества). В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. В помещениях (зонах) класса А следует проводить мониторинг с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения можно было поднять тревогу. Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.
Выделение красным - моё. Поскольку при рассыпке порошка как раз и возникает риск повредить счетчик, то, очевидно, что включать счетчик при ведении процесса наполнения флаконов не нужно при расположении пробоотборника в зоне рассыпки - а именно там и следует располагать пробоотборник на рабочей высоте - в идеале - на высоте горлышка проходящих флаконов. Но нужно вести непрерывный мониторинг "до момента возникновения риска", т.е. в момент сборки оборудования. Сталкивался именно с таким подходом и именно такой интерпретаций правил GMP.
У кого какие будут мнения на этот счет?
Что же касается расположения пробоотборника в классе В - надо уже видеть Lay-out Вашей линии наполнения - где и как организована выгрузка с автоклава, где и как организован выход из депирогенизационного туннеля (он, по идее, сразу должен осуществляться в зону класса А), где и как расположен оператор. Как бы важно "пеленговать" маршрут следования оператора и прочие материальные потоки, но нужно подтвердить уже класс B in operation, чего добиться значительно легче, если оператор не танцует "сальсу" и не жонглирует форматными частями, извлеченными из автоклава 🙂 Вот тут мониторинг уже может идти в ходе всего процесса, если нет каких-либо ограничений на этот счет.
Риск повредить счетчик аэрозольных частиц существует не только если вы осуществляете асептическое наполнение порошков, но и если Вы разместите пробоотборник на уровне горлышка флакона и будите проводить наполнение раствором продукта. Раствор изредка будет попадать в пробоотборник если он будет в зоне наполнения. Поэтому, при производстве асептически наполненных порошков необходимо проводить мониторинг концентрации аэрозольных частиц, во время процесса, но пробоотборники необходимо размещать в таким образом чтобы частицы продукта не попадали в пробоотборник. Чтобы выбрать место установки пробоотборника необходимо учесть требование cGMP, убедиться что с ламинарностью все Ок, провести анализ рисков и провести дополнительные тесты по квалификации машины наполнения (PQ).
В соответствии с GMP расположение пробоотборников должно базироваться на анализе рисков и результатах квалификации. На практике пробоотборники как правило размещают:
1. В зоне выхода флаконов из депирогенизационного туннеля (возле накопительного стола) на уровне горлышка флаконов. Со стороны где открывается дверь при интервенциях. Если ламинарность обеспечена, то проблем не будет. Есть много примеров когда ламинарность не обеспечена и большое количество частиц продукта во всех зонах и на всех уровнях. В данном случае надо начинать с перепроектирования зоны А. У нас был опыт перепроектирования машины розлива и установки RABS.
2. В зоне наполнения:
- для жидких ЛС уровень горлышка + максимум 25 см. Со стороны где больше интервенций.
- для порошков на уровне где нет частиц продукта.
3. В зоне закатки на уровне, где нет частиц от процесса закатки. Для лиофилизированных ЛС дополнительно размещают пробоотоборник в зоне выгрузки предукупоренных флаконов.
Александр Белинский 15.07.2018 21:51 Благодарю за обстоятельный ответ! На самом деле это нечастая ситуация, когда формулируются конкретные предложения, а не общие тезисы в особенности, когда регуляторные требования, скажем так, недостаточно конкретны.
Поэтому в таких ситуациях я часто стараюсь сакцентировать внимание на том, что есть область знаний, а есть область мнений. Область знаний, это когда требования определены более или менее четко и пространство для дискуссии минимальное - например - максимально допустимое число частиц в 1 м3 согласно п. 4 Приложения 1 GMP. Или скорость ламинарного потока 0,36 - 0,54 м/с в п. 3 там же. Полоса стерилизации +3К согласно EN 285 etc. А вот область мнений, это когда требование звучит не столь явно (в примере с Приложением 1 когда отсутствует уточнение в скобках "нормативное значение"/"керiвний норматив"/"guidance value").
Так вот в отношении непрерывного мониторинга сделано достаточно много регуляторам, чтобы позволить широкую трактовку. 🙂 Так что практически однозначно переходим в область мнений.
В частности в п.9 есть такая оговорка:
Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц
размером ≥ 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта
Это факт. Более того, часто даже в чистых помещениях именно предел ≥ 5,0 мкм "шкалит" в то время, как ≥ 0,5 мкм вполне себе проходит.
Стандарт ISO 14644-1 обновился в 2015-м и разом с ним несколько "уменьшилась роль" для частиц ≥ 5,0 мкм в случае ISO 5 (класса А). Что ещё интереснее - в этом же ключе изложен и драфт Приложения 1 GMP, предложенный PIC/S. Т.е. в рамках GMP предлагают тоже отказаться от классификации помещения по частицам ≥ 5,0 мкм, оставив только ≥ 0,5 мкм. Федотов в одной из своих статей достаточно доходчиво объяснил почему, но пока речь не об этом. Тем не менее, в этом контексте цитированная выше фраза начинает играть "новыми красками" 🙂 Хотя в части мониторинга частицы ≥ 5,0 мкм драфт всё же предлагает оставить, упразднив их только для классификации и квалификации.
Но вот что конкретно по порошкам описывает этот драфт:
Как говорится, сколько людей, столько и мнений.
Но мы пока остаемся в рамках действующих Правил GMP: "не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц..." Так что делать с этим? Критерием варьировать? Местоположением пробоотборника (что происходит практически во всех известных мне случаях - кто ж добровольно посягнет на нормативный предел? :))
Впрочем п.13 Приложения 1 GMP эту проблему вроде как разрешает - малое число крупных частиц бывает сопоставимо с собственными шумами счетчика, случайными событиями, но если они вываливаются не разово, то это может свидетельствовать о проблеме. Хотя, если речь именно о собственных шумах, то они тоже могут воспроизводиться.
Есть такой документ, как интерпретация требований Приложения 1 GMP со стороны PIC/S там, в частности, значится следующая интерпретация для пунктов 9 и 10 (есть и другие довольно интересные интерпретации по другим пунктам, но сейчас о непрерывном мониторинге):
Этот комментарий свет на вышеописанную ситуацию не проливает и примечателен лишь предостережением, что многоканальные (manifold) системы (с одним счетчиком и несколькими переключаемыми точками) не рекомендуется использовать якобы в виду риска пропустить всплеск. Ну не знаю... На самом деле если прошить систему мониторинга с опросам 1 раз в 10 минут то всплеск вы пропустите с таким же успехом - ведь частота опроса не лимитирована - опять-таки "должна быть достаточной" - очень растяжимое понятие. Вместе с тем "опрос нескольких точек" очень даже хорош в теории - можно обеспечить большее покрытие рисковых областей и собрать больше информации о возможных интервенциях. ИМХО.
А вот тут снова помимо примера с частично укупоренными флаконами перед лиофилизацией фигурирует рекомендация не использовать многоканальные (manifold) системы. Особенно комично, на мой взгляд, такое акцентирование внимания на таких системах в свете п. 11, следующего следом. 🙂 Там чётко написано, что можете использовать либо отдельные системы, либо несколько точек, подключенных к одному счетчику. Lighthouse вполне себе такие решения предлагает и делает это в полный рост, что называется.
Теперь вернемся к Вашим пунктам 1, 2 и 3. Это вполне рабочие варианты. Они вполне адекватно соотносятся с формальными регуляторными требованиями и общей логикой процесса. Имплементируют философию анализа рисков. Но при этом являются одним из возможных вариантов. На этом, на мой взгляд, следует сделать основной акцент. Забегая наперёд, точно так же укажу, что мои рассуждения - это именно мои рассуждения, которые формально вписываются в регуляторные требования и линия защиты точно так же выверена, главным образом, в шкале "затраты/полученный результат" (не перед инспектором, а перед самим собой - потенциальный брак - это наши потери, а не инспектора). Опять же, тут на ум и приходят эти самые manifold системы (как вариант, хоть так и "нелюбимый" PIC/S). Впрочем свою "нелюбовь" PIC/S в общем-то обосновали:
Вывод. Каждый производитель, исследуя свою ситуацию должен:
а) соответствовать формальным требованиям (сильно размытым в данном случае);
б) сформулировать свою стратегию того, как он гарантирует пеленг любых интервенций или несоответствующих ситуаций.
P.S.: на самом деле комментарии Вашего калибра очень ценны. Предметные высказывания по тому или иному, часто дискуссионному вопросу - на вес золота.
Были бы интересными Ваши суждения на ряд других проблемных вопросов, типа этого (целостность НЕРА-фильтров) или вот этого (мониторинг сжатых газов).
размещать в таким образом чтобы частицы продукта не попадали в пробоотборник. Чтобы выбрать место установки пробоотборника необходимо учесть требование cGMP,
И где в итоге располагать будем?
убедиться что с ламинарностью все Ок
Здесь счётчик понадобится в последнюю очередь
провести анализ рисков и провести дополнительные тесты по квалификации машины наполнения (PQ).
Т.е. каждая компания обоснует свою точку расположения пробоотборника и будет мониторировать свою ситуацию 🙂 Вполне возможно, что именно так дело и обстоит. Давайте порассуждаем, где в итоге точка может находится. Конечно, тут крепко зависит от того, какая машина. Грубо говоря, если у Вас сплошная поверхность то там ламинарного потока не случится в любом случае. Поэтому в каждой ситуации индивидуальный анализ рисков может и оправдан, но, наверное, не до такой степени, чтобы расположить пробоотборник под фильтром или совсем в стороне от наполнения. Из опыта все же сталкивался с тем, что с жидким растворами проблем меньше, даже если характеристики потока ближе к уровню наполнения "прижимаются к нижнему порог ламинарности".
