Интересные вопросы при аудите

На некоторые замечания сходу:
1. Руководство:
5.63 Введение всей серии или части предыдущих серий необходимого качества путем в серию такой же продукции на определенной стадии производства должно быть заранее санкционировано. Такое введение необходимо осуществлять в соответствии с установленной методикой после оценки риска, который угрожает, включая любое возможно влияние на срок годности. Деятельность относительно такого введения необходимо протоколировать.
5.64 Необходимость дополнительных испытаний любой готовой продукции,
которая была переработана или в которую была включена регенерированная продукция, должна быть определена ОКК.
5.65 Возвраты...При появлении любого сомнения относительно качества продукции не может рассматриваться вопрос про ее повторный выпуск или использование, хотя возможна ее глубокая химическая переработка для регенерации активного ингредиента...
6.30 Для включения в программу изучения стабильности необходимо принимать во внимание любые операции повторной обработки, переработки или регенерации.
14.30 Прежде чем принять решение про переработку серий, которые не соответствуют номам или спецификациям, необходимо провести расследование причин этого несоответствия.
14.31 Переработанные серии, должны быть объектом соотв. оценки, испытаний, исследований стабильности, если для этого есть основания, і документирования, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции,
произведенной при помощи первичного процесса. Наиболее целесообразным подходмо к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация....
14.32 Должны быть в наличии методики для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных при помощи установленного процесса....

У нас по поводу регенерации (все было как в союзе) было столько вопросов у лицензионной, что от нее решили просто отказаться.

2. Под теоретическим Вы имеете ввиду Ожидаемый? Или практический превышает теоретический из-за регенерации?

3. Можно сами перепады и точность?

4. У нас приятно, что все что попадает в производственные помещения должно пройти входной контроль ОКК. Как минимум внешний вид упаковки пусть проверят по спецификации и дадут письменное разрешение.

5. Многовато.
Руководство. Для D класса:
Воздух - менее 200, На пластину (диаметр 90 мм) 100 КОЕ/4ч, контактные пластины (диаметр 55 мм 50 КОЕ/пластина), отпечатки пальцев в перчатке не регламентируется.
У нас еще 502 приказ МОЗ, с метод рекомендациями по сан подготовке для нестерильного производства. Правда он написан для инопланетян, и морально устарел еще до ввода действия, но его не отменяли вроде. Так вот в нем: "в помещениях D класса чистоты максимальное допустимое количество жизнедеятельных микроорганизмов в воздухе может составлять 500 КУО/м3, если в процессе валидации будет доказано что при этом не происходит ухудшения качества лекарственного средства по показателям «микробиологическая чистота».".

Отвечу на то что смогу:

@Kirillcheg писал(а):

1. Предприятием используется практика переработки некачественного полупродукта и добавление его в последующую серию. Критическое замечание.
Т.е. добавлять размол предыдущих серий запрещено или как? Исследование стабильности серий с добавлением размола или анализ рисков или еще варианты?

Хороший ответ дал pachypodium. Добавлю, что лучше всего производить кампаниями, т.е. когда переход с серии на серию идет с минимальной очисткой, а в цехе, в данный момент производится один продукт. Тогда можно спокойно переносить остатки с одной серии в другую. По окончанию компании остатки последней серии уничтожаются, как невосполнимые потери. Исключается образование "левака", однако может получится выход больше 100%, но этому можно дать объяснение.

@Kirillcheg писал(а):

2. Обзоры по качеству не содержат анализа и сопоставления выхода серий. Нет расследования причин превышения практического выхода над теоретическим.
Т.е требуется объяснение потерь? И как вы коллеги это делаете? А половинки не фасуете?

Если фактический выход превышает расчетный, то однозначно нужно оформлять отклонение и расследовать причины - где-то что-то не доложили в конечном продукте либо внесли что-то "левое" в процессе производства. В общем ситуация нестандартная и однозначно требует внимания еще до составления Обзора качества.

@Kirillcheg писал(а):

3. Установленные уровни перепада давления предельные допуски и точность манометров могут привести к образованию обратных воздушных потоков.
Что такое обратный воздушный поток применительно к чистым помещениям?

Понятно, что невозможно настроить перепады давления с точностью до 1 Па, поэтому задание на настройку дается в каком-то диапазоне, например 10÷15 Па или 28÷30 Па, потом на основании этого задания формируют допуски перепада в смежных помещениях. Т.е. если в первом помещении 10÷15 Па, а в следующем 28÷30 Па то между ними допуск 8÷20 Па. Возможно, при расчете этих допусков не учли запирающие помещения с низким давлением внутри чистых. После расчетов этих допусков нужно проверить, как будут распределятся потоки в случае если перепады проявятся на верхнем и на нижнем пределах.

@Kirillcheg писал(а):

4. Использование в производственных помещениях средств для мытья унитазов и мытья стекол не санкционировано службой качества.
А как вы санкционируете?

При разработке СОП указываливась конкретные брэнды моющих и чистящих средств. При последующей валидации очистки помещений опять-таки использовались те же средства. И в последствии предъявляли инспекции упаковки в цеху с данными средствами. Т.е. с самого начала выбрали средние по цене и достаточно популярные средства и используем их до сих пор.

@Kirillcheg писал(а):

5. 500 КОЕ слишком много.
А у вас сколько?

В соответствие с правилами GMP для D класса не более 200 КОЕ. Но и этого не допускают. Как правило устанавливают критерий "предупреждения" (20% от допуска) и критерий "действия" (40-50%). Помните, что смыв снимает не более 30% микроорганизмов с поверхности - проверено валидацией ❗

@Kirillcheg писал(а):

6. Для системы распределения воды очищенной не проведен тест "Полнота опустошения" и не подтверждена эффективность работы "спрейболла"
Как выйти из положения?

Измерить весь горизонтальный трубопровод уровнем, подтвердить наличие угла больше 0 градусов. Спрэйбол проверить визуально или как предложил pachypodium каким нибудь веществом. Можете попробовать соль, а потом измерять электропроводность смывов.

@Kirillcheg писал(а):

7. Протокол проверки НЕРА-фильтров не содержит скорости сканирования и необходимой дистанции между пробоотборником и фильтром.
❓

Читать методику контроля целостности фильтров ГОСТ Р ИСО 14644-3 2007 Приложение В.6.3.

@Kirillcheg писал(а):

8. Количество образцов, которые отбираются при валидации техпроцесса, являются необоснованными. Кроме того, не проводится статобработка полученных результатов.
И как вы обосновываете и как обрабатываете полученные результаты?

Самые критичные моменты производства это "начало" и "конец", ну и в "середине" кое-что... 3-6 отборов на серию, 3 серии. Расчет Cpk, построение гистограмм и карт Шухарта по количественным показателям.

@Kirillcheg писал(а):

9. При валидации методов очистки... используются подготовленные в ручную свабы... которые не имеют стандартного объема и не могут гарантировать достоверных данных высвобождения из него.
А как у вас, ватные палочки?

Обычные косметические ватные палочки из магазина личной гигиены. Главное, найти качественные, которые не дают посторонних пиков на хроматограммах.

@Kirillcheg писал(а):

10. Определение стерильности пробоотборников производится не в соответствии с требованиями европейской фармакопеи.
А как это, по фармакопее?

Погружать в питательную среду.

@Kirillcheg писал(а):

12.Отсутствуют исследования по эффективности дезрастворов.
Как провести исследования эффективности дезсредств на нестерильном производстве и проводили ли вы ее когда-нибудь??

В лаборатории. Равномерно загрязнить м/о контрольную поверхность. Сделать смыв (определить исходную конц. КОЕ). Обработать дезсредством, как на производстве. Сделать новый смыв. Повторить 3 раза. Оценить эффективность. Вот и валидация.

@Kirillcheg писал(а):

13. Отсутствует PQ для термостата Binder в условиях максимальной загрузки. И для режима 56-60С который используется для хранения биоиндикаторов.

При ежегодной аттестации попросить сделать дополнительный тест с максимальной загрузкой.

@Kirillcheg писал(а):

14.1 Мониторинг эффективности стерилизации автоклава проводится не корректно... индикатор Биотест пар 120/45 невозможно опустить в емкость с раствором или со средой, поэтому полученные результаты недостоверны.
14.2 Квалификация стерилизатора проводилась без загрузки пробоотборников и их стерилизация не является гарантированной.
14.3 При квалификации стерилизатора, согласно отчету на фото, не использовался максимальный объем.
У меня вызвало большое удивление такие требования к автоклавам микробиологической лаборатории. буду признателен за любую информацию по этому вопросу

Ничего необычного, требования к автоклавам везде одинаковые, см. ГОСТ Р ИСО 13683-2000

@Kirillcheg писал(а):

15. Отсутствует квалификация на прибор отбора проб воздуха ПУ - 1Б.

Объемный расход подтверждается при поверке. Если поверка не осуществлялась, то расход должен контролироваться поверенным ротаметром.

@Kirillcheg писал(а):

16. Квалификация пробоотборника Биотест проведена не в условиях его эксплуатации, поэтому не может считаться PQ. ... не был проведен контроль ростовых свойств среды на агаровых пластинках, используемых для данного оборудования.
А как ее вообще можно сделать, поделитесь? как можно провести квалификацию монтажа / установки оборудования, которое не подключается и не устанавливается, а просто носится на руках

IQ:
1) если на батарейках подтвердить, что батарейка соответствует рекомендациям производителя, если от сети - то понятно.
2) насадки от производителя (не "левые")? правильно "сидят", точно подогнаны, не просасывают, где не нужно;
3) и, как обычно общий вид, и другая комплектация.
OQ:
ничего особенного, жмем кнопки - контролируем реакцию.
PQ:
Нужно подтвердить, что дизайн пробоотборника такой, что действительно происходит захват микробов из воздуха? Ну, не знаю... Надо смотреть.

Не проверить контроль ростовых свойств пластин - это просто безалаберность. На пластину наносится суспензия микроорганизмов с известной концентрацией. Если концентрация неизвестна, то та же суспензия наносится на чашку с проверенной питательной средой. Сравнивается количество КОЕ на чашках.

@Kirillcheg писал(а):

Берем логгеры, размещаем их по всему объему полностью загруженной рабочей камеры и регистрируем температуру. В первом случае мы проверяем способность охладить продукт, во втором - распределение температуры по объему камеры.

А вы какой методикой пользуетесь и какие тесты проводите?

Так и делаем.

@Kirillcheg писал(а):

3. Установленные уровни перепада давления предельные допуски и точность манометров могут привести к образованию обратных воздушных потоков.
Что такое обратный воздушный поток применительно к чистым помещениям?

Между помещениями разных классов должно быть соблюдено 2 условия:
1. каскад перепадов,
2. перепад давления между помещениями разных классов 10-15Па.
Пример №1: "В" класс 55Па -> "С" класс 35Па -> "D" класс 15Па ->"не класс" 0Па. Это и есть каскад, т.е. из помещения с бОльшим давлением и с высшим классом, воздух попадает в помещение с меньшим давлением и низшим классом.
Пускай предельный допуск для системы (+-)5Па, тогда имеем разброс давления воздуха для помещений:
"В" класс 60-50Па -> "С" класс 40-30Па -> "D" класс 20-10Па ->"не класс" 0Па. Отсюда, перепады между помещениями могут быть такие:
"В"/"С" = 10-30Па, "С"/"D" = 10-30Па, "D"/"не класс" = 10-20Па.
Пример №2: "В" класс 55Па -> "С" класс 45Па -> "D" класс 15Па ->"не класс" 0Па. Каскад вроде бы есть, перепад между классами 10-15 соблюден, но…
Применяем предельный допуск для системы (+-)5Па, тогда имеем разброс давления воздуха для помещений:
"В" класс 60-50Па -> "С" класс 50-40Па -> "D" класс 20-10Па ->"не класс" 0Па. Отсюда, перепады между помещениями могут быть такие:
"В"/"С" = 0-20Па, "С"/"D" = 20-40Па, "D"/"не класс" = 10-20Па. Отсюда видно, что перепад "В"/"С" может достигать значения 0 Па, а беря во внимание погрешность магнгехеликов (+-1Па), можно предположить, что воздух из "С" класса будет попадать в "В", т.е обратный поток воздуха из помещения с низшим классов в помещение с высшим классом. А это есть плохо.

2. Да, под теоретическим понимаю ожидаемый. (Школа, институт 🙂 )
3. К сожалению я их не знаю, т.к. аудит с другого предприятия.

Спасибо. 😉 Интересно, что даже уточняющий вопрос наводит на правильную мысль. А что такое обратный воздушный поток применительно к чистым помещениям?

2. Надо хоть как-то обосновать.
У нас есть вилка минимум - максимум (загрузка-потери. идеальный случай когда получилось безотходное производство) и ожидаемый где-то по середине или на основании тех же обзоров.
Как говорил один проверяющий: выход больше ожидаемого дает повод для предположения, что какая-то стадия была выполнена с большим усердием (сливание остатков раствора из системы в ведро и дальнейший налив), или что-то было не выполнено (отбор проб)...

3. Тогда остается только гадать)) Скорее всего класс чистоты у них один. Перепад 10-15 Па. Возможно, имеется какой-нибудь запирающий коридор, или запертое помещение взвешивания с пониженным давлением.
Тогда перепады в пределах одного класса около 5-10 Па. Разве что манометры с погрешностью в 5 Па??? У популярных магнехеликов 1-2 Па, если не ошибаюсь.

9. Свабы мы покупаем.

6. Провести тест полнота опустошения. 🙂
По поводу спрейбола. Наверное нужно загрязнить емкость чем-то типа флуоресцеина, и посмотреть нет ли мертвых зон? Но может есть и более простые пути...

Огромное спасибо за подробный и развернутый ответ.
Тем не менее, буду рад сообщениям от других участников форума.
И еще вопрос вспомнился. Методика проведения квалификации холодильных камер. В давние времена делали так. Берем измерительный и регистрирующий прибор (мост уравновешивающий). Термопары помещаем в пластиковые бутылки заполненные солью и меряем температуру по всему объему рабочей камеры.
Сейчас предлагается делать так. Берем логгеры, размещаем их по всему объему полностью загруженной рабочей камеры и регистрируем температуру. В первом случае мы проверяем способность охладить продукт, во втором - распределение температуры по объему камеры.

А вы какой методикой пользуетесь и какие тесты проводите?

Спасибо за поднятую тему - тут сразу столько интересных вопросов с ответами.

Удивительно, 😆 что уровень обеспечения качества на нашем предприятии гораздо ниже, чем рассматриваемые здесь вопросы.