Очистка на стерильном производстве

Попробую применить имеющийся опыт. Имеется: линия приготовления растворов, линия розлива (включает лиофильную сушку). Моющее средство не используется.
Способ очистки/дезинфекции линии приготовления растворов - CIP/SIP (чистый пар).
Способ дезинфекции изоляторов + лиофилок - SIP (парами перекиси).
Стерилизующие фильтры (2 шт.) одноразовые. Прибор для контроля целостности системы фильтрации имеется.

1. Отмыть требуется случайный пролив (несовпадение такта наполняющей станции и шнека, подающего флаконы) и капли в случае боя. Что же нам надо отмыть?
- остатки АФС и вспомогательных веществ (если имеются).
- остатки питательной среды (многокомпонентная смесь).
2. Считаем как обычно (PI 007 VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSES, п. 9.3)
3. Хороший вопрос. Надо посоветоваться с микробиологами. Допустим, что на поверхности осталась 1 молекула глюкозы и 1 суперживучая гипотетическая бактерия рядом с ней (1 шанс на миллион, но обычно это происходит при валидации). В итоге получим колонию (возможно).
4. Остатки питательной среды, АФС и вспомогательных веществ органической природы на поверхности - ТОС. Тогда и критерий приемки должен быть един - наименьший.
Валидацией ТОС не занимался. Знаю только вопрос с отбором проб - для ТОС требуются специальные тампоны с низким выделением органики.
По поводу стерилизации парами перекиси:
http://ogazah.ru/index/sterilizacija_izoljatora/0-128

Вопросы:
1. Какой способ очистки и дезинфекции оборудования на приготовлении растворов, розливе и лиофилизации?
2. Используются ли одноразовые стерилизующие фильтры? (на всех виденных мною предприятиях использовались именно одноразовые)
3. Какие используются системы для розлива: одноразовые или многоразовые?

Kirillcheg, подходы к валидации очистки те же, что вы применяли ранее.

@Kirillcheg писал(а):

1 Что необходимо удалить?
2 Как рассчитать критерии приемлемости того что надо удалить?

Анализ рисков (в порядке уменьшения критичности):
1. Сложность очистки на основе производственного опыта.
2. Степень растворимости субстанции и компонентов ЛС в воде (моющем растворе).
3. Токсичность, сенсибилизирующие свойства.
4. Самая низкая терапевтическая доза.
5. Частота производства лекарственных средств с применением определенной субстанции.

Предполагаю, что все субстанции и вспомогательные компоненты хорошо растворимы в воде и степень токсичности приблизительна одинакова (либо просто нет информации), значит тогда по п.4 выбираем "наихудший случай" сочетания двух ЛС и считаем критерии МАС.

@Kirillcheg писал(а):

3 Допустимое количество остатков питательной среды?
4 Методики определения остаточных количеств и их валидация

Можно применить другой подход, если не выделяется явный "наихудший случай":
1. Проанализировать предел количественного определения (ПКО) существующих методик контроля активных компонентов.
2. Выбрать наиболее чувствительную методику.
3. Отвалидировать методику контроля остаточных количеств субстанции на поверхности оборудования в диапазоне около предела количественного определения.
4. Доказать очистку от данной субстанции, при этом критерий приемлемости будет ПКО методики.

Что касается моющего раствора и дез.средств, содержащих ПАВы, посмотрите ГОСТ Р 51021-97 "Товары бытовой химии. Методы определения смываемости с посуды", либо используйте ТОС.

Прошу прощения за не совсем корректный вопрос. К сожалению человек так устроен что он объясняет другим так как хотел бы что бы объясняли ему.
Меня интересовал подход к определению критериев приемлемости. 10 ppm, MAC на основе TD последующего препарата или NOEL или то чего я не знаю.

1. Идеальная. На этой линии выпускается один препарат.
10 ppm простите чего в чем, каком объеме и чего? Действующего вещества или самого вредного вспомогательного? МАС на основе ТD не работает NOEL то же.

2. Реальная. На линии выпускается один препарат и проводится розлив питательной среды.
вопрос в том, что меряем и какое количество. Если только ТОС то какие критерии приемлемости. Я не сталкивался с этим просто.

Далее понятно, используя выше названные подходы.

1. Смыв с системы дозирования после розлива продукта или питательной среды должен соответствовать воде для инъекций по показателю ТОС.
2. 10 ppm предыдущей серии в последующей (просто в объеме стандартной серии). Если препарат один, то зачем вообще эти ppm'ы? Мне кажется, достаточно п.1

т.е. я правильно понял что на стерильном производстве мыть надо до тех пор пока показатель ТОС не станет равным воде для инъекций?
И других показателей не надо?
Как-то слишком все просто получается, во-первых и во-вторых как же раньше валидировали очистку те у кого ТОСа нет?

Это не троллинг, просто тема новая и есть внутреннее несогласие с тем что вы говорите, а вопрос то серьезный.

По моему мнению, "валидацию очистки" со всякими ppm'ми придумали крупные производители (которые кстати и пишут правила GMP) чтобы "давить" мелких конкурентов.
Малые компании, по финансовым причинам, не могут себе позволить построить завод или отдельно стоящий цех на производство одного продукта и производят широкий спектр наименования лекарственных средств на одной линии. Поэтому от них требуют доказывать, что минимизирован риск перекрестной контаминации.

В вашем случае все достаточно просто - один продукт (два, вместе с питательной средой) - мойте до тех пор, пока стоки не станут водой для инъекций.
Но если вам тяжело это принять, то:
Дмитрий Пашко писал(а):

1. Проанализировать предел количественного определения (ПКО) существующих методик контроля активных компонентов.
2. Выбрать наиболее чувствительную методику.
3. Отвалидировать методику контроля остаточных количеств субстанции на поверхности оборудования в диапазоне около предела количественного определения.
4. Доказать очистку от данной субстанции, при этом критерий приемлемости будет ПКО методики.

Значит смотрите, в чем принципиальное несогласие.
Процесс очистки это массообменный процесс. Т.е. очистка идет до тех пор пока концентрация загрязняющего вещества на поверхности не будет равной его концентрации в очищающем растворе - воде для инъекций. Так что теоретически этот процесс не бесконечный, но очень долгий. Поэтому принимается допустимый критерий приемлемости, отличный от 0. Вот и вопрос - какой он. Мне трудно представить на практике что моют до состояния проба=вода для инъекций. Вот в этом и вопрос.

Показатели воды для инъекций не нулевые и вполне достижимые. Что тут рассуждать, попробуйте проанализировать сейчас смыв по показателю ООУ после стандартной очистки и увидеть реальную картину. Потом возвращайтесь и расскажите что у вас получилось 🙂

И это единственно верный ответ на этот вопрос. 😆
только нет пока у нас этого прибора, а по сему вопрос не подскажите нормативный документ где говорится о очистке и ТОС?
Это сразу все вопросы снимет.