Коллеги, поделитесь опытом. Применяете или нет? Чем руководствуетесь: руководства, статьи и т.п.?
Спасибо.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/0d9ec3a1937b3589de5631ef16b642a3.jpg?ver=1725604587)
Видимо никто с этой темой не заморачивается на наших просторах ?. Печально.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/01375b6b696f3fb3b45aaa6d105fc483.jpg?ver=1725592939)
@antizumab QbD - это концепт для жизненного цикла продукта - от его целевого профиля, посредством фармразработки, определением CQA, CPP для технологического процесса, определения стратегии контроля, далее, через масштабирование/трансфер - реализация коммерческого производства через этапы сначала непрерывной верификации процесса(стратегии контроля), а затем - продолжающей верификации процесса в ходе жизненного цикла.
Не вполне понятно в каком контексте ваш вопрос. Какое влияние QbD имеет на валидацию аналитических методик? Валидация аналитических методик (используемых что при валидации процесса, что при валидации очистки) - должна быть выполнена. Для не имеют значения CQA, CPP, MA, Design Space. Возможно, если вы развернёте формулировку, то вам ответят предметно.
Если вынести за скобки аналитические методики и речь не об их разработке, а о фармацевтическое разработке - тогда ICHQ8, ISPE GPG: Process Validation & PDA TR No. 60.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/4324bec33e660a65576433726d9311ce.jpg?ver=1725598090)
Ниже коллега
верно понял и описал о чем речь. Речь об анализе рисков и в большей степени о DOE.![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/01375b6b696f3fb3b45aaa6d105fc483.jpg?ver=1725592939)
@Skaramush резонно )) Я прочитал тему по отдельности (разработка - отдельно, аналитические методики), а нужно было - целиком )) А ещё лучше - посмотреть в каком разделе форума сформулирована тема. Отчет коллеги Deming - блестящий! Форум можно поздравить с появлением ещё одного серьезного SME.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/4324bec33e660a65576433726d9311ce.jpg?ver=1725598090)
Ага, только он молчит уже 3 года как 🙁 . Тема интересная, но у меня все руки не доходят с DOE разобраться.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/25b6770adea7c2527335a136b72aa581.jpg?ver=1725632923)
@antizumab к сожалению, больше в качестве не работаю, оказалось что в России никому не нужен специалист знающий QbD, DOE и другое. Все три года хочу здесь разместить свои наработки по разработке как методик так и технологии по QbD с примерами. Может кому и пригодится
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/01375b6b696f3fb3b45aaa6d105fc483.jpg?ver=1725592939)
@Deming было бы круто. Надеюсь, Вы всё ещё в фарма - тут уже территориальная привязка не имеет значения. Интересен сам предмет. QbD для "обычного" технологического процесса - тоже мало где реализован в наших широтах - все мои скромные познания на этот счет - исключительно руководства ISPE & PDA, но, разумеется, не в отношении валидации аналитических методик. Поэтому Ваш труд был бы интересен. Это может быть и статья на заглавной странице портала.
Коллеги, добрый день!
Для того, чтобы понять способы применения принципов QbD к разработке и валидации аналитических методик нужны знать из чего состоит QbD.
Буду считать, что Вы знаете, только напомню, что QbD, состоит из 2 частей: анализ рисков и математическое планирование эксперимента (DOE).
В ходе анализа рисков при фармацевтической разработке QbD Вы устанавливаете CQA или критические параметры качества продукта (при планировании эксперимента CQA становятся откликами) и СМА и CPP или критические атрибуты качества вспомогательных веществ и АФИ и критические параметры процесса, которые теоретически оказывают влияние на CQA (при математическом планировании эксперимента CMA и CPP становятся факторами влияния).
Далее используя приемы DOE, Вы получаете математическую модель процесса и определенные диапазоны факторов процесса (CMA, CPP) в которых параметры качества продукта (CQA) будут всегда соответствовать установленным требованиям.
В случае аналитических методик (на примере ВЭЖХ), в качестве CQA или откликов используются параметры пригодности хроматографической системы (для других методов также существуют параметры пригодности), такие как относительные времена удерживания, фактор разрешения и т.д., а в качестве факторов влияния используются условия проведения хроматографирования, такие как скорость потока, рН растворов и т.д.
Если Вы проведете N-количество анализа рисков по методикам и установите факторы влияния на пригодность методики, то обнаружите, что для всех методом этими факторами (как минимум) являются:
- стабильность растворов;
- время экстрагирования;
ВЭЖХ:
- рН подвижной фазы;
- состав ПФ;
- разные колонки
- температура;
- скорость ПФ
ГЖХ:
- разные колонки;
- температура;
- скорость газа-носителя.
Т.е. это те минимальные параметры, которые должны быть установлены при определении робастности методики, именно поэтому робастность и устанавливается в ходе разработки методики, а не в ходе ее валидации.
Более того, чтобы установить пределы безопасного изменения факторов, Вам придется использовать DOE.
При разработке методики с использованием DOE, Вы получаете следующее:
- Факторное пространство, котором методика будет пригодна, т.е. доказательства робастности методики и пределы изменения условий проведения методики.
- При статистической обработке Вы должны доказать, что дисперсии во всех точках факторного пространства однородны и таким образом Вы получаете доказательства того, что методика воспроизводима.
- Вы создаете математическую модель, которая для методик должна иметь вид линейной регрессии, т.е. Вы получаете доказательства того, что методика линейна.
Таким образом, при разработке методики по QbD количество параметров валидации снижается, так как основная их часть подтверждается при разработке.
Ну вот как-то так. Могу более подробно и по анализу рисков и по DOE, если требуется конечно. Объем информации очень большой и в одно сообщение не влезет.
Уважаемые коллеги!
Мы заморочились QbD очень серьезно, включая и разработку и валидацию методик.
Прошу подождать, 6-10 марта поделюсь накопленными знаниями и опытом. Пока нет времени.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/a2fe0628f254d4f844c4f03e65a05d38.jpg?ver=1725632922)
Добрый день,
а не могли бы вы поделиться своими накопленными знаниями и опытом в этом направлении?
Коллеги, добрый день!
Сегодня была размещена первая часть разработки по QbD
Со второй частью (DOE) возникли проблемы. Формулы не копируются.
Подскажите, пожалуйста, как решается данная проблема.
Формул много, без них нет смысла в публикации! 🙁
Что такое разработка ЛС по QbD?
Quality by Design (QbD): A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management
Т.е. это системный подход к разработке, который начинается с заранее определенных целей и акцентирует внимание на понимании продукта и процесса, а также управлении процессом, основанном на научных данных и управлении установленными рисками качества ЛС.
Таким образом, разработка по QbD представляет собой сочетания анализа рисков и планирования эксперимента (DOE).
Проблема для фарм. разработчиков заключается в отсутствии знаний и данных по планированию эксперимента. Общаясь с молодыми коллегами, выпускниками химических, химико-технологических и фармацевтических ВУЗов могу сказать, что знаний по планированию экспериментов у них нет.
Данные о том, как ставить цели и анализировать риски при фарм разработке можно почерпнуть с сайтов ICH и FDA, то DOE упоминается там лишь вскользь. (Ссылки на сайты, где можно найти данные по анализу рисков при фарм разработке: https://ich.org/page/presentations https://www.fda.gov/media/82834/download , https://www.fda.gov/media/83664/download . Обратите, пожалуйста внимание, что американцы представили образец отчета по фарм разработке по QbВ двух видов дженериков)
Данных по анализу рисков очень много, поэтому первый этап будет рассмотрен достаточно кратко. Второй этап (DOE) будет описан более подробно.
1.QbD анализ рисков.
Анализ рисков при разработке проводится минимум два раза (перед началом разработки и после получения экспериментальных данных перед масштабированием).
Все риски разработки суммируются в одном протоколе в различных его разделах, листы могут заполняться и обновляться по мере разработки.
И еще, никогда не проводите анализ рисков в одиночку, это невозможно.
- RLD – Reference Listed Drug (референтный препарат)
Данный раздел не является обязательным, так как не всегда стоит задача разработать взаимозаменяемый дженерик. Часто разрабатываются новые лекарственные формы хорошо известных препаратов.
Как правило, в этот раздел вносится все данные по оригинальному препарату, которые могут помочь при разработке.
- QTPP – Quality Target Product Profile (целевой профиль качества продукта)
По сути это раздел, который устанавливает цель разработки. В него включают следующие данные:
- Лекарственная форма
- Способ введения
- Дозировка (очень важный параметр, часто от него зависит требования к технологическим параметрам АФИ)
- Фармакокинетика (данным пунктом также нельзя пренебрегать, на основании данных по фармакокинетике создаются условия теста растворения, например, если всасывание осуществляется с помощью желчных кислот, то допустимо добавлять в среду растворения солюбилизатор)
- Стабильность (срок годности)
- Описание
- Подлинность
- Количественное содержание
- Однородность дозирования (следует обратить внимание на возможность деления одной таблетки на две дозы)
- Примеси
- Остаточные растворители
- Растворение
- Микробиологическая чистота
- Содержание воды и т.д.
- Первичная упаковка
- Применение в соответствии с этикеткой /инструкцией
- Альтернативный способ применения (например, допускается ли применение инъекционного раствора внутрь и т.д.)
Пример:
Элемент QTPP | Цель | Обоснование |
Лекарственная форма | суппозитории вагинальные | Возможность применения у беременных |
Способ введения | местно | АФИ не должны всасываться более, чем всасываются при вагинальном применении отдельных ЛП, содержащих данные АФИ |
Дозировка | 100 мг; 200 мг; 30 мг | Новая комбинация трех АФИ |
Фармакокинетика | Абсорбция не должна превышать значений вагинальных препаратов, содержащих X и Y 10% X абсорбируется при вагинальном применении, менее 0,5% абсорбируется при контакте с кожей. Y всасывается 4% от принимаемой дозы вагинально | Если предполагается применение у беременных, аналогично вагинальным препаратам, содержащих X и Y по абсолютному значению |
Условия хранения | Хранить при температуре не выше 250С |
|
Срок годности | 2 года (если антибиотики, входящие в состав получены микробиологическим путем или полусинтетическим путем) 3 года (если антибиотики получены синтетическим путем) | Это для ускоренного хранения, если выбранная температура хранения позволит добиться разницы в температурах не менее 10 град. |
Качественные параметры ЛП | См лист "CQA" |
|
Первичная упаковка | Контурная ячйковая из ПВХ/ПЭ или Al/ПЭ |
|
Применение в соответствии с этикеткой /инструкцией | Бактериальные, грибковые и смешанные вагинозы, вызванные чувствительными к лекарственному препарату микроорганизмами |
|
Альтернативный способ применения | нет |
|
- CQA – Critical Quality Attribute (критические показатели качества)
Данный этап анализа рисков является одним из самых важнейших и, не смотря на его кажущуюся простоту, этот этап довольно сложен.
Как правило, мы используем перечень показателей качества для той или иной лекарственной формы, не задумываясь насколько соответствуют эти показатели и требования к качеству по этим показателям разрабатываемому препарату.
Например, существует ряд антибиотиков для парентерального применения, при растворении которых образуются растворы от светло-желтого до насыщенного оранжевого цвета, при этом разработчики препарата-оригинатора доказали, что окраска раствора не оказывает никакого влияния на эффективность и безопасность раствора. Обычно эта информация указывается в SPC препарата, поскольку она важна для мед. работников, использующих препарат. Тем не менее, неоднократно встречала этот показатель в нормативных документах по качеству у производителей и не сложно догадаться, что при контроле качества были проблемы.
Помимо простого отсева ненужных (а именно не оказывающих влияния на эффективность и безопасность) показателей качества, мы на этом этапе определяем показатели, на которые мы в ходе эксперимента будем определять влияние параметров процесса и исходных веществ.
Для идентификации CQA я рекомендую использовать метод SWIFT – Structured what-if technique (структурированный анализ методом «что, если?»). Методика достаточно проста. По каждому показателю задаем вопрос: «Что будет происходить с человеком, принявшем препарат, несоответствующий по растворению или описанию?». Если изменяться эффективность или безопасность, то соответственно показатель для данного препарата является критическим.
Показатели качества | Цель | Является CQA? ДА/НЕТ* | Обоснование | |
Физические показатели | Описание | Привести описание оригинатора | Нет | Не влияет |
Запах | Указать на наличие запаха | Нет | Не влияет | |
Размер (???) | Указать размеры оригинатора | Нет | Не влияет | |
Подлинность | Положительная индетификация АФИ | Да** | Показатель является критическим для эффективности и безопасности продукта. Контроль показателя должен быть обеспечен эффективной системой качества на производстве. Изменения данного показателя не зависит от вариабельности состава и процесса производства, для разработки не является критическим. | |
Размер частиц | Не более 100 мкм (для НД), при разработке желательно до 40 мкм не менее 90% | Да | Чем меньше размер частиц, тем менее будет выражен раздражающий эффект на слизистой. Необходимо обеспечить минимальное воздействие на субстанции Х (обладает полиморфизмом) и Y, есть риск влияния параметров тех.процесса на рост примесей указанных АФИ. | |
Однородность дозирования | ГФ | Да | Однородное распределение трех действующих веществ позволит добиться постоянной концентрации антибиотиков в очаге воспаления | |
Однородность массы | ГФ | Нет | Так как три действующих вещества, то однородность по массе не несет никакой информации. | |
Распадемость | Не более 30 мин (липофильная основа) | Да | Выбор основы в ходе разработки | |
Температура плавления |
| Не выше 37 С | Да | Зависит от основы |
Растворение | 75% за 45-60 мин (для гидрофильной основы) | Да | Выбор основы в ходе разработки | |
Количественное определение | 100% от номинального (указанного на этикетке). Отклонение ±5% | Да | Вариабельность в количественном содержании может оказывать влияние на безопасность и эффективность, следовательно показатель является критическим. | |
Примеси (продукты деградации) | Содержание примесей должно соответствовать RLD или ICH Q3В | Да | Лимит продуктов деградации является критическим для безопасности ЛП. Предел содержания неизвестных примесей должен соответствовать ICH Q3B. Суммарное содержание продуктов разложения основывается на анализе RLD с истекающим сроком годности. При установлении пределов содержания продуктов разложения и при планировании экспериментальных работ по стресс-тестам, необходимо основываться на анализе структурной формулы АФИ (наличие функциональных группы, которые чувствительны к воздействию окисления, гидролизу, кислоты или щелочи, света, нагревания). Стабильность этих функциональных групп подтверждается при стресс-тестах субстанции. Отсутствие взаимодействия с ВВ или наличие положительного взаимодействия (предотвращение разложения) подтверждается в ходе стресс-испытаний модельных смесей. | |
Микробиологическая чистота | В соответствии с ГФ | Да | Несоответствие продукта требованиям ГФ по показателю микробиологическая чистота может оказывать влияние на безопасность пациента. На соответствие по данному показателю могут оказывать влияние как исходные материалы, так и состав и технология, чистота воздуха, оборудования и т.д. Необходимо доказать, что при соответствии требованиям вышеперечисленных показателей, состав и упаковка не способствуют росту микроорганизмов. | |
Важно отметить, что обращать внимание следует не только на те показатели, которые отражают эффективность и безопасность, но и на те, которые отражают репутационные риски компании или те, которые являются параметрами внутрипроизводственного контроля и значительно влияют на параметры последующего технологического этапа. Например, если оболочка таблетки несет защитные функции, то ее целостность может оказывать влияние на безопасность препарата, а вот если оболочка несет только декоративные функции или помогает визуально отличить одну дозировку от другой, то ее целостность и равномерность нанесения не влияет на эффективность и безопасность, но покупатель то этого не знает, и может отнести данный препарат к фальсификату, соответственно страдает репутация компании. Таким образом, равномерность нанесения оболочки может стать предметом эксперимента и затрат ресурсов, только в том случае, если руководство компании решит нести затраты на устранение репутационных рисклов.
К CQA могут быть отнесены также размеры таблетки, прочность, истираемость. Для каждого препарата принимается индивидуальное решение.
Также важно подойти неформально к обоснованию. Это может помочь предотвратить дополнительные вопросы при регистрации препарата. Например, показатель «Растворение» лучше обосновывать ссылаясь на фармакокинетику. Требования к содержанию примесей устанавливаются на основании PDE и требований руководств ICH и т.д.
- Определение критических параметров процесса (СРР - Critical Process Parameter (критический параметр процесса)), критических параметров субстанции и критических вспомогательных веществ (CMA - Critical Material Attribute)).
Подход для всех трех аспектов одинаков. Определяем параметры субстанции, вспомогательные вещества и этапы технологии влияют на определенные критические показатели качества препарата.
Субстанция.
Помимо традиционных показателей качества (примеси, количественное содержание, остаточные растворители) оценивается полиморфизм субстанции (обязательно для твердых лекарственных форм), электростатичность, размер частиц, сыпучесть и т.д.
Вспомогательные вещества.
На данном этапе достаточно определить какое вещество влияет на тот или иной CQA. В основном влияние ВВ определяется их количеством а не качеством. Даже если какой-либо показатель качества ВВ и важен, то лучше его оценивать на следующем этапе.
Технология.
На этом этапе также достаточно выделить только этапы технологии ( смешивание, влажная грануляция, таблетирование) и определить какой из этапов влияет определенные CQA. Конкретные критические параметры технологии (время смешивания, время работы чопера, скорость подачи воздуха и т.д.) рассматриваются в дальнейшем.
Ниже приведены заполняемые таблицы, аналогичные, представленным на сайте FDA.
| Субстанция Х CMAs |
|
|
| ||||||||
Продукт CQAs |
| Полиморфизм | Размер частиц | Гигроскопичность и содержание влаги | Остаточные растворители | Химическая устойчивость к факторам техпроцесса | Описание | Растворимость | рН | |||
Количественное содержание | Low | Low | Medium | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Однородность дозирования | Low | Medium | Medium | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Температура плавления | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Размер частиц | Medium | Strong | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Растворение | Medium | Medium | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Примеси | Medium | Strong | Medium | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Стабильность | Medium | Strong | Medium | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Технологичность | Medium | Strong | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Описание | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
рН | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | Low | ||||
Субстанция Х CMAs | Продукт CQAs (влияет/ не влияет)* | Обоснование отсутствие или наличия влияния |
Полиморфизм | Влияет | Согласно монографии Евр. Ф. субстанция проявляет полиморфизм |
Размер частиц | Влияет на однородность дозирования, количественное содержание, размер частиц, технологичность, описание | Крупный размер частиц отрицательно влияет на однородность дозирования, количественное содержание, размер частиц в ГЛС, технологичность, описание. При необходимости дополнительного размола субстанции может повлиять на количество примесей (увеличение). Может повлиять на растворение. В сертификате на полученную субстанцию нет данных о размере частиц. |
Гигроскопичность и содержание влаги | Влияет | АФС мало гигроскопична, норма содержания влаги "до 5 %" (факт по сертификату 1,3% (при необходимости использование влагозащитной ППУ). |
Остаточные растворители | Не влияет | Растворители, используемые при синтезе субстанции не используются при производстве ГЛС и соответственно не могут оказать влияние на содержание ООР в ГЛС. Сравнить данные по огр.растворителям на разные АФИ. |
Химическая устойчивость к факторам техпроцесса | Не влияет | Предположительно: субстанция термоустойчива и устойчива к воздействию УФ света |
Описание | Влияет | АФС белый или почти белый порошок (дозировка в ЛП 100 мг). |
Растворимость | Может повлять на технологичность (в зависимости от выбора типа основы) | Легко растворим в воде, очень мало растворим в этаноле (96 %), практически нерастворим в метиленхлориде |
рН | Влияет | Для АФС нормируется рН= 3,5- 4,5 (факт по сертификату рН=3,9, дозировка АФС в ЛП 100 мг). |
Аналогичные таблицы создаются для оставшихся двух субстанций.
| Вспомогательные вещества | ||||
Продукт CQAs
|
| Жир твердый | Эмульгатор | Солюбилизатор | Загуститель |
Количественное содержание | Low | Low | Low | Low | |
Однородность дозирования | Low | Low | Low | Low | |
Температура плавления/Время деформации | Strong | Low | Low | Low | |
Распадаемость | Strong | Low | Low | Low | |
Размер частиц | Low | Low | Low | Low | |
Растворение | Medium | Low | Strong | Strong | |
Примеси | Low | Low | Low | Low | |
Стабильность | Low | Low | Low | Low | |
Технологичность | Low | Medium | Medium | Strong | |
| Описание | Medium | Low | Low | Low |
Перед этим этапом анализа рисков очень важно изучить субстанцию. Знать ее способность к окислению, гигроскопичность и полиморфизм, иначе будет невозможно проводить оценку.
Однако невозможно на этом этапе уже знать все, поэтому как правило, если мы точно уверены, что этот параметр качества субстанции не влияет на определенный CQA, то ему присваивается оценка Low и не изучается в дальнейшей экспериментальной работе. Если мы точно уверены, что будет влиять, параметр субстанции получает оценку Strong и обязательно исследуется в ходе экспериментальной работы. А вот если мы точно не знаем будет ли этот параметр влиять на какой-либо CQA, то ему можно присвоить оценку Medium, остановить дальнейший анализ рисков и экспериментально (если возможно) определить влияние. Бывает, что в лабораторных условиях проведение такого эксперимента невозможно, то тогда этот параметр исследуется в ходе эксперимента. Чем меньше будет параметров с оценкой Medium, тем лучше!
- Суммирование при помощи FMECA – Failure Mode Effect Criticality Analysis (анализ видов, последствий и критичности отказов) и PHA – Preliminary Hazard Analysis (предварительный анализ опасностей)
Мы добрались до того момента или этапа, когда нужно уже определить какие конкретно отклонения могут повлиять на качество препарата. Если мы рассматриваем субстанцию и хотим получить препарат с низкой дозировкой, то мы можем предположить, что увеличение размера частиц субстанции может привести к неоднородности дозирования, а значительное уменьшение размеров частиц может привести к потерям во время влажной грануляции (частицы могут «выдуваться») и соответственно к проблемам с количественным содержанием.
Оценка на этом этапе проходит уже более точно и углубленно. Данный этап нужен для того, чтобы дополнительно отделить незначимые факторы влияния. Его можно и не проводить, если на предыдущем этапе было хорошо проанализированы факторы.
На этом этапе используется метод FMECA. Это количественный метод оценки рисков, риски с невысоким приоритетом отсеиваются, с высоким анализируются.
Имеющийся опыт показал, что на данном этапе этот метод не является обязательным.
Пока на этом можно закончить с анализом рисков и перейти к планированию эксперимента, так как уже определили критические показатели качества препарата (ОТКЛИКИ) и установили параметры, которые могут влиять на показатели качества препарата (ФАКТОРЫ), т.е. мы теоретически определили пространство разработки, осталось в ходе эксперимента установить робастность процесса и создать математические модели или модель процесса.
Последняя таблица подвела
Основная проблема, ограничивающая использование DOE является большое количество экспериментов, необходимых для оценки всех влияющих факторов.
По опыту коллег, могу сказать, что для технологии используется ограничение в 32 лабораторные или опытно-промышленные серии, это значит что одновременно анализируется влияние максимум 4 факторов. Все известные мне программы для статистических расчетов также ограничены 4 факторами (это полный факторный эксперимент).
Теоретически можно использовать дробный факторный эксперимент, но практически это невозможно.
![](https://pharm-community.com/wp-content/litespeed/avatar/25b6770adea7c2527335a136b72aa581.jpg?ver=1725632923)
Использовали "Statistica", далеко не самую последнюю версию. Но это абсолютно не имеет значения так как при 47 факторах влияния количество опытно-промышленных серий превышает триллион.
Чисто экономически мы были ограничены 4 факторами (16 ОПС) максимум 5 (32 ОПС). Если использовать больше факторов, то стоимость разработки становится запредельной, а это тоже всегда надо учитываеть.
Для особо любопытных Дробный факторный анализ