Добрый день.Кто сталкивался и как боролся при разработке ЛС с такой проблемой, как испарение растворов через систему насоса, с последующим концентрированием остатка?
@shved писал(а):
Возможно для такой системы упаковки укупорки наоборот необходимо давление, а не вакуум
Все методики с красителем всегда предполагают воздействие избыточного давления. Тот случай, который вы описали относится к фармакопейному испытанию "Самогерметизация" пробок (3.2.9 Приложение 1). Действительно, там применяется вакуум. Но суть испытания заключается в том, что после снижения внешнего давления до 27 кПа в течении 10 минут, в случае негерметичности контейнера, под воздействием разряженного давления воздух выходит из контейнера. И давление в контейнере может достигать 27 кПа или выше, в зависимости от размера отверстия/поры. Когда же вакуум сбрасывается - погруженный контейнер необходимо выдержать в растворе еще 30 минут. И вот как раз в эти 30 минут и происходит проникновение раствора внутрь. А происходит оно потому, что есть разница давлений: внутри контейнера условно 27 кПа, а снаружи 101 кПа (атмосферное). Вот эта разница давлений (74 кПа) и "вдавливает" раствор внутрь.
Т.е. такой тест можно проводить без вакуума, создавая избыточное давление 74 кПа. Физика в двух случая будет одинаковой.
Спасибо за цитату из фармакопеи, и детальное описание проникновения раствора красителя в контейнер укупореный бутил-каучуковой пробкой. Физику процесса я понимаю, но дело в том, что флакон с ЛС укупореный бутил-каучуковой пробкой "не совсем" контейнер с насосом дозатором. По этому я написал что необходимо запросить методику у производителя системы доставки ЛС. При воздействии вакуума на контейнер с насосом дозатором вполне вероятен выход лс из контейнера, так как обратный клапан в этом случае должен сработать на выход содержимого, по этому и написал про избыточное давление, которое тоже должно быть регламентированым, чтоб "не вдавить" раствор в контейнер.
Итак, этот гайд косвенно подтверждает, что для назальных спреев такое явление допускается. Итак, осталось понять как определиться с критерием.
Автор писал, что после укупорки теряется 200 мг (0,2 мл). Нужно понять за какое время происходит такая потеря и может ли она меняться с течением времени.
Что касается производства, то здесь можно сделать следующие действия:
Готовить раствор с концентрацией на нижнем пределе и разливать с нормой наполнения - на верхнем пределе. Тогда, в процессе хранения и испарения концентрация раствора будет увеличиваться, но с нижней точки, а объем будет уменьшаться - но с верхней.
Второй аспект - можно обосновать спецификацию отдельно на выпуск и отдельно на срок хранения:
при выпуске норма наполнения выше, концентрация ниже
на сроке годности норма наполнения ниже, концентрация выше.
Что касается испытаний клапана, то здесь нужно подумать о том, что нужно проверять не собственно герметичность а Water Vapor Transmission Rate (WVTR). Этот показатель для спецификации на клапан можно выразить в массе или объеме воды, испаряющейся через клапан за определенный интервал времени при определенных условиях.
@generationP писал(а):
Что касается испытаний клапана, то здесь нужно подумать о том, что нужно проверять не собственно герметичность а Water Vapor Transmission Rate (WVTR). Этот показатель для спецификации на клапан можно выразить в массе или объеме воды, испаряющейся через клапан за определенный интервал времени при определенных условиях.
Тест WVTR, насколько мне известно, проводится для полупроницаемых мембран типа ПВХ пленок, АКЛАРа либо каких то еще барьерных пленок и выражается в граммах на метр2 в сутки. Как рассчитать площадь насоса дозатора я не представляю. Тем более тест предложенный Вами предполагает расположение исследуемой пленки над емкостью с сорбентом и последующее измерение изменений массы помещенного устройства (пленка над сорбентом) в определенные условия микроклимата
@generationP писал(а):
можно обосновать спецификацию отдельно на выпуск и отдельно на срок хранения
Мое мнение - это наилучший вариант в данной ситуации, тем более подтвержден соответствующими руководствами.
Наверное, вы правы.
Согласен с Вашим выводом про спецификацию в момент выпуска и в течении срока годности, коллега. Осталось узнать у топикстартера за какой период времени испаряется 0,2мл воды. Если в течении срока годности, то я согласен с Вами - необходимы две спецификации, при выпуске и в течении срока год, но если испарение происходит за период от окончания последней операции тех.процесса производства лс до проведения контроля качества, то мое мнение - необходимо менять систему доставки.
Потеря 200 мг происходит в течение 1 года при хранении t= 5 С, при комнатной температуре водный раствор теряет около 500 мг. У препарата, который хранится при комнатной температуре объем наполнения 3 мл, т.о. за 2 года хранения мы теряем треть флакона, и если даже наполнить с запасом 3,5 мл, проблема не решится.Количественное возрастает примерно на 30 %. Вообщем пришли к тому,что лучше поменять систему насос-дозатор.
Теперь картина более полная. Для такого малого объема это существенная потеря и концентрация тоже значительно увеличивается.
Остается вариант замены насоса или же увеличение объема упаковки. Здесь конечно все зависит от маркетинга. Если представить, что объем будет не 3 а 30 мл, то и количественное будет возрастать не на 30 а на 3%
