ПАМЯТКА - ИНСПЕКЦИЯ СИСТЕМ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА

AIDE-MEMOIRE – INSPECTION OF UTILITIES

* Перевод основной таблицы, без “воды” в виде преамбул и т.п.

5. Памятка

1.	Сфера применения/позиция Системы воздухоподготовки для производств лекарственных средств	Примечания	Ключевые вопросы	Документы
1.1	Ключевые проектные параметры[1]	Необходимость отдельных систем Уровень фильтрации (спецификации на фильтры) Рециркуляция или прямоточные системы Расположение притоков и вытяжек, пылеудаление Температура Влажность Кратность воздухообмена Перепады давления Проект воздуховодов Легкая и эффективная очистка Система аварийных оповещений Направление воздушных потоков – однонаправленный поток (LAF) и/или турбулентный	Как вы предотвращаете перекрестную контаминацию?	PIC/S GMP Guide 3.10, 3.14, 5.10, 5.11, 5.18, 5.20. Annex 1 – 29-31, Annex 2 – 9,10,14,15, Annex 15 – 9,10 ISO 14644-4: Clean rooms and associated controlled environments – Part 4: Design and construction. International Organisation for Standardisation ISO, Geneva (April 2001) EN 1822: High efficiency particulate air filters (HEPA and ULPA): Part 1 – Requirements, testing, marking; Part 2 – Aerosol production, measuring equipment, particle counting statistics; Part 3 – Testing the planar filter medium; Part 4 – Testing the filter element for leaks (scan method); Part 5 – Testing the efficiency of the filter element. European Committee for Standardisation, Brussels (parts 1-3 were ratified in March 1998, parts 4-5 in August 2000). EN 779: Particle air filters for general ventilation – Requirements, testing, marking. European Committee for Standardisation, Brussels (July 1993).
1.2	Квалификация систем воздухоподготовки¹	DQ, IQ, OQ и PQ Средняя скорость и однородность воздушного потока Перепады давлений Кратности воздухообмена Целостность и герметичность монтажа терминальных фильтров Количество частиц Время восстановления Температура воздуха Визуализация потоков Реквалификация (параметры реквалификации) Контроль изменений	Как вы реализовали рекомендации и устранение замечаний, указанных в отчете о квалификации? Кто является ответственным за оценку необходимости реквалификации? Какие требования регулярной реквалификации? Покажите ваши отклонения и контроль изменений для воздухоподготовки?	Guide – 4.26, 5.21, 5.22, 5.24, 5.37, Annex 1 – 30, Annex 15 – 2-18. EN ISO 14644-1: Clean rooms and associated controlled environments Part 1: Classification of air cleanliness. International Organisation for Standardisation ISO, Geneva and European Committee for Standardisation CEN, Brussels (May 1999). EN ISO 14644-2: Clean rooms and associated controlled environments Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1. International Organisation for Standardisation ISO, Geneva and European Committee for Standardisation (September 2000).
1.3	Сравнительный анализ на предмет отличий между проектными спецификациями, чертежами (в ДПУ) и реальным состоянием, незапланированное техническое обслуживание и контроль изменений для указанных позиций	Оснащены ли производственные помещения воздухоподготовкой согласно требований GMP¹? Расположение фильтров Расположение притоков и вытяжек Пылеудаление Перепады давления (на фильтрах, между производственными помещениями и навеской) Журналы технического обслуживания и калибровки Мониторинг прочих параметров процесса Функционирование системы аварийного оповещения	Как вы проверяете ваши системы аварийного оповещения? Точки и процедура отбора проб? Где и как вы взвешиваете и добавляете исходные материалы (сырье)?	Guide – 3.6, 3.7, 3.12, 4.27 Annex 1 – 29, Annex 2 – 14
1.4	Мониторинг систем воздухоподготовки	Мониторинг параметров (частицы, микроорганизмы, влажность, температура) Определение химических остатков		Guide 4.15, Annex 1 – 4-6,
1.5	Техническое обслуживание и калибровка систем воздухоподготовки	Программа технического обслуживания Программа калибровки СОПы Записи Аварийные ситуации включая проверку систем аварийного оповещения	Взаимосвязь незапланированного технического обслуживания и реквалификации	Guide 3.41
1.6	Документирование работы систем воздухоподготовки	Технические данные СОПы, записи о техническом обслуживании, калибровка, валидация, мониторинг, отклонения, контроль изменений Протоколы и отчеты о валидации Схемы, соответствующие построенному состоянию		Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29

2.	Сфера применения/позиция Системы воды фармацевтического качества	Примечания	Ключевые вопросы	Документы
2.1	Ключевые проектные параметры	WFI (вода для инъекций, ВДИ) Качество сварных швов Пассивация трубопроводов Воздушные фильтры Все виды воды фармацевтического качества Приемлемость материалов изготовления Уклоны трубопроводов Рециркуляция при адекватной скорости и температуре Санитарные соединения Производительность и ежедневная потребность Клапаны Опорожнение и промывка Пробоотборные порты	Какие проектные характеристики предотвращают загрязнение (колец распределения)? Кто является владельцем системы?	Guide 3.10 FDA- Guide to Inspection of Highly Purified Water Systems Annex 1 – 35 Annex 15 – 9, 10
2.2	Квалификация	DQ, IQ, OQ, PQ И ВАЛИДАЦИЯ КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫХ СИСТЕМ ПРИ НЕОБХОДИОМСТИ Схемы с указанием всех точек отбора проб Установка параметров работы и очистки – Стадия 1 ПОСТОЯННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ВОДЫ ТРЕБУЕМОГО КАЧЕСТВА	Завершена ли квалификация полностью? Для существующих систем покажите отчеты по отклонениям и контролю изменений? Осознает ли персонал, как и почему осуществляется работа? Какое значение имеют подписи?	3.3.4, 3.38, 5.22, 5.24 Annex 15 – 2-18
2.3	Инспектирование на предмет соответствия качества воды для инъекций требованиям Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Purposes и Европейской Фармакопеи? Сравнительный анализ различий между схемами и реальным состоянием, незапланированное техническое обслуживание и контроль изменений. Прослеживание системы от предварительной подготовки до точек потребления: в каждой части контроль утечек, точек отбора проб (доступность), кто и что осуществляет, запуск и остановка, очистка / дезинфекция / стерилизация, производительность	Уровни качества воды и её назначение Питающая вода Предварительная подготовка Дистилляция – смотровые окна Фильтры на емкости хранения, предохранительный клапан, спрейболлы Теплообменник – целостность Количество точек потребления, их проект и расположение Системы аварийного оповещения, запись действий, установки и индикация Распечатки мониторинга ДЕЗИНФЕКЦИЯ? ГОРЯЧАЯ ВОДА? ПАР? ПОСТОЯННАЯ РЕЦИРКУЛЯЦИЯ?	Как система поддерживается в валидированном состоянии? Можно ли посмотреть в смотровое окно! Покажите мне записи аварийных состояний!	Ph. Eur. current edition CPMP – Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Purposes Annex 1 – 35
2.4	Тесты контроля качества	ПРОГРАММА, ВКЛЮЧАЯ МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ РАСПИСАНИЕ ОТБОР ПРОБ, КТО ОТБИРАЕТ, ОБУЧЕНИЕ, ОБЪЕМ ПРОБЫ, ОБРАЩЕНИЕ С ОБРАЗЦАМИ Пределы (микробиологические, химические показатели, эндотоксины) Результаты за пределами спецификации (OOS) Тренды (тенденции) результатов Проверка того, что со временем отбор осуществляется из всех точек, доступность этих точек	Как вы осуществляете отбор проб (обращение, объем, кто выполняет, все ли точки охвачены)? Какие уровни действия, уровни тревог? Испытания питающей воды?	Ph. Eur. current edition CPMP – Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Purposes Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7
2.5	Мониторинг	Температура Скорость Воздушные фильтры Регенерация колонн для электродеионизации рН УФ-лампа (PW) Электропроводность Утечки ООУ	Кто осуществляет корректирующие мероприятия?	Guide 4.15 Annex 1 – 44
2.6	Техническое обслуживание и калибровка систем водоподготовки	Программа технического обслуживания Программа калибровки СОПы Записи Аварийные ситуации включая проверку систем аварийного оповещения	Взаимосвязь незапланированного технического обслуживания и реквалификации	Guide 3.41
2.7	Документирование	Схемы – актуальны (ДПУ)? OOS оценка (выходы за пределы спецификации) Отчеты по отклонениям Отчеты по контролю изменений Функционирование системы Очистка / санитизация / стерилизация Журналы – параметры мониторинга – см. 1.6, инциденты, замены фильтров, периоды выключения, очистка/санитизация, техническое обслуживание		Guide 5.38 Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29

3.	Сфера применения/позиция Системы фармацевтического пара	Примечания	Ключевые вопросы	Документы
3.1	Ключевые проектные параметры	Предотвращение загрязнений Перекрестная контаминация производство/чистый пар Снижение содержания неконденсируемых газов Уклоны трубопроводов Отсутствие мертвых зон		Guide 3.10 Annex 15 – 9, 10
3.2	Квалификация	DQ, IQ, OQ, PQ И ВАЛИДАЦИЯ КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫХ СИСТЕМ ПРИ НЕОБХОДИОМСТИ ОБЪЕМ ВАЛИДАЦИИ	Завершена ли квалификация полностью? Для существующих систем покажите отчеты по отклонениям и контролю изменений?	3.3.4, 3.38, 5.22, 5.24 Annex 15 – 2-18
3.3.	Инспектирование системы Какой вида пара используется для производства фармацевтической продукции – технический, генератор чистого пара? Какой вид питающей воды используется для системы получения? Сравнительный анализ различий между схемами и реальным состоянием, незапланированное техническое обслуживание и контроль изменений. Прослеживание системы в логическом порядке. Обращение внимания на утечки, точки отбора (доступность), кто и что осуществляет, запуск и остановка, очистка / дезинфекция / стерилизация, производительность	ТИП ПИТАЮЩЕЙ ВОДЫ, УРОВЕНЬ, ТЕМПЕРАТУРА Точки отбора проб, расположение, доступность Системы удаления неконденсируемых газов
3.4	Мониторинг	Контроль загрязнений Контроль уровня питающей воды Контроль давления внутри колонны Температура Фильтры Частота продувки Аварийная остановка и запуск		Guide 4.15
3.5	Тесты контроля качества	Методы (содержание неконденсируемых газов и примесей) Пределы Отбор проб OOS результаты (выходы за пределы спецификации) Тренды (тенденции) результатов		Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7 Annex 1 – 68
3.6	Техническое обслуживание и калибровка систем	Программа технического обслуживания Программа калибровки СОПы Записи Аварийные ситуации включая проверку систем аварийного оповещения	Взаимосвязь незапланированного технического обслуживания и реквалификации	Guide 3.41
3.7	Документирование	Схемы – актуальны (ДПУ)? OOS оценка (выходы за пределы спецификации) Отчеты по отклонениям Отчеты по контролю изменений Функционирование системы Очистка / санитизация / стерилизация Журналы – параметры мониторинга – см. 1.6, инциденты, замены фильтров, периоды выключения, очитка/санитизация, техническое обслуживание		Guide 5.38 Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29

4.	Сфера применения/позиция Фармацевтические газы	Примечания	Ключевые вопросы	Документы
4.1	Ключевые проектные параметры (сжатый воздух)	Источник входящего воздуха, риски контаминации Фильтры (предварительные – финальные) Приемлемость материалов Сварка Предотвращение контаминации (емкость ресивера) Клапаны		Guide 3.10 Annex 15 – 9,10
4.2	Квалификация	DQ, IQ, OQ, PQ Предельное содержание твердых загрязнений (частиц), воды, масел Производительность, падение давления на фильтрах, функционирования аварийного оповещения	Как вы удостоверяетесь в том, что фильтры заменяются вовремя?	Guide 3.34, 3.38 ISO 8573 Compressed air 1-7 Annex 15 – 2-18
4.3.	Инспектирование системы Идентификация рисков для продукции всех используемых газов. Сравнительный анализ различий между схемами и реальным состоянием, незапланированное техническое обслуживание и контроль изменений. Прослеживание системы в логическом порядке.	Контакт с продуктом или с «процессным оборудованием» Вид продукции – нестерильная (стерилизуемая в конечной упаковке, асептика) Маркировка и идентификация системы Риск перепутывания подключений Идентификация всех используемых газов
4.4	Функционирование системы	Замена фильтров системы SIP системы Резервные системы Производительность-потребление
4.5	Мониторинг системы	Контроль утечек Контроль целостности фильтров Контроль давления		Guide 4.15
4.6	Контроль качества	Загрязнения – масло, вода, частица, биозагрязнения		Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7
4.7	Техническое обслуживание и калибровка систем	Программа технического обслуживания Программа калибровки СОПы Записи Аварийные ситуации включая проверку систем аварийного оповещения	Взаимосвязь незапланированного технического обслуживания и реквалификации	Guide 3.41
4.8	Документирование	Схемы распределительной сети (трубопроводы, потоки, клапаны фильтры, помещения) Отклонения и корректирующие действия Очистка / санитизация / стерилизация Журналы – параметры мониторинга – см. 1.6, инциденты, замены фильтров, периоды выключения, очистка/санитизация, техническое обслуживание

[1] Важно для вводной инспекции

PI 009-3 Inspection of Utilities_RU (pdf версия перевода)

Примечание к PDF файлу:
PDF версии цветом выделял по тексту формулировки, не вполне понятные, как именно инспектора собираются их проверять документально, например, в п.2.2 есть ключевой вопрос “Осознает ли персонал, как и почему осуществляется работа?” 🙂 – как это собираются постигать? Проверкой программы обучения? Бог с Вами – эти формальные результаты никакого осознания не гарантируют 🙂 А также есть мелкие неточности по пунктам GMP – они выделены красным. Последний столбец является добровольной инициативой и коррелирует со всеми региональными GMP в принципе. Для примера приведены ссылки на российский Приказ № 916, но при желании аналогичные пункты можно найти в ТКП-030-2017 в РБ или в СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 в Украине. На самом деле этот столбец можно и нужно заполнить самостоятельно, таким образом ответив на любой потенциальный вопрос аудитора в каких документах ФСК искать ответ на тот или иной вопрос.