Очистка на стерильном производстве

Поднимитесь на гору Синай и вам там выдадут документ 🙄
Не боги пишут документы, а люди, которые рассуждают, пробуют, обмениваются опытом. Вы можете оформить логичный анализ рисков и будет вам документ (я так делаю, когда не удается найти подходящий нормативный документ).

Дмитрий Пашко писал(а):

логичный анализ рисков

Это мероприятие может быть довольно субъективно. Согласен, что это лучше, чем вообще ничего.

по поводу ТОС - а если продукт - раствор натрия хлорида 😉
хочу сказать, что методика должна быть адекватна и валидирована для каждого случая...

рекомендую к прочтению http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf

TOC для органики, электропроводность для солей. Но всегда нужно доказать применимость.

Сейчас занимаюсь этим вопросом и в ходе дела возникло несколько вопросов. Буду рад, если участники форума поделятся своими мыслями.

Вопрос: как установить лимиты приемлемости для процедуры очистки после медиа филл?

Введение. Итак, имеем стерильное производство. Кроме препаратов, также разливаем и питательную среду. Валидируется процедуры очистки оборудования после розлива препаратов и питательной среды. Для валидации, а точнее, перед началом самих испытаний и отбора проб, мы должны определиться с критериями приемлемости для очистки.

Для очистки оборудования после розлива препаратов подходы более-менее ясны.

- На основе терапевтической дозы с учетом фактора безопасности. Как правило, применимо для АФИ. Фактор безопасности обычно 1/1000, но может быть и другим.
- На основе токсикологических показателей. Как правило, применяется к моющим средствам.
- Абсолютный лимит в 10 ppm.

А теперь подходим к определению лимитов для очистки после медиа филла. И здесь появляется несколько принципиальных проблем в подходе. Итак, будем отбирать пробы мазка и смывки и анализировать их на TOC. Но как будут заданы лимиты приемлемости?

Допустим, для смывки зададим пределы TOC как для воды для инъекций (WFI), как было предложено раньше в этой теме. Но тогда имеем такую ситуацию, бланк WFI будет 100 ppb, а пробы смывки будет 400 ppb. Оба результата входят в спецификацию по WFI (500 ppb). Но тогда возникает следующий вопрос. Вычитаем результат из бланка 400-100=300 ppb. Т.е. мы видим, что в смывке появилось больше органического углерода, чем в исходной воде. Очевидно, что полученное значение 300 ppb характеризует качество очистки.

Собственно вопрос. Как оценить, приемлемый ли это результат? Очевидно, что нужно учесть площадь поверхность оборудования, но к какой исходной величине привязаться? Какое количество TOC в расчете на единицу площади оборудования считать приемлемым? Причем нужно учесть, что TOC это неспецифичный метод, а в состав питательной среды входит несколько компонентов, с разным содержанием углерода. В идеале, нужно посчитать максимально допустимый перенос остатков питательной среды в следующий препарат, выраженный в единицах TOC.

Или может быть стоит зайти с другой стороны и применить подход, который используется, например, для стерилизации. Т.е. взять пробы до очистки и после очистки. И показать снижение уровня контаминации в результате процедуры очистки. А как лимит приемлемости задать уровень снижения. Такой метод будет пригоден для свобов. Но насколько уместно его применение для очистки?

Fduch, проведена ли валидация очистки вашей линии? При анализе рисков, когда выбирали "наихудший случай", включали в анализ питательную среду?

1. Если ответ на оба вопроса утвердительный, то ничего подтверждать после media fills не нужно.
2. Если валидация очистки сделана, но в первоначальный анализ рисков не была включена питательная среда, то повторите его. Маловероятно, что питательная среда будет "наихудшим случаем" (обычно она легко растворяется в холодной воде и малотоксична).
3. Если валидации очистки нет, то начинайте сначала: анализ рисков, расчет предельных остатков, валидация методики смывов и т.д. - в общем делайте валидацию очистки.

Дмитрий Пашко, рад, что Вы отозвались. Действительно, стоит подумать и переоценке рисков, а также изменении подхода.

Собственно ситуация такова, что сейчас проводится валидация очистки. Анализ рисков был проведен. Причем питательную среду определили в отдельную категорию. Отчасти от того, что она по своей природе отличается от препаратов. Отчасти потому, что используется процедура очистки, которая немного отличается от процедуры очистки оборудования после розлива препаратов.

Собственно, анализ рисков и определение худшего случая проводится для сокращения объема аналитических испытаний. В идеале же, могла бы быть валидирована процедура очистки после каждой очистки. Так что, используя более тщательный подход к валидации очистки, мы добавляем себе работы, но для регуляторных органов, я думаю, ничего плохого в этом не будет.

Кроме того, уже было принято решение о валидации процедуры очистки после розлива питательной среды, и, соответственно, выделены необходимые ресурсы. Отказываться и говорить, что мы передумали, уже поздно, да и совсем как-то неприлично.

Собственно говоря, с лимитом по органическому углероду, непосредственно со значением и его достижимостью, уже более-менее определились. Вопрос, собственно в его обосновании. Не хотелось, бы привязываться к чувствительности метода или спецификации на WFI. Лучше бы что-то более рационально обоснованное, красивое и понятное, например, как расчеты на основе терапевтической дозы препаратов. Тут нужно определиться с отправной точкой для расчетов, например, какое количество остатков питательной среды допустимо в максимальной дневной дозе препарата? Какие могут быть рассуждения вокруг этого?

Fduch, определите "наихудший случай" среди вашей продукции с точки зрения валидации очистки. Рассчитайте, соответственно, максимально допустимый остаток на поверхности оборудования (МАС). А теперь считайте, что питательная среда обладает теми же свойствами, что и "самая худшая" субстанция.
Далее сделайте серию разведений в воде для инъекций начиная от МАС и выше. Объем растворов должен быть примерно равен объему реального смыва. Затем измерьте ООУ в данных растворах и постройте график.
Что вы увидите? Вы увидите зависимость ООУ от содержания действующего вещества близкого к допустимому уровню остатков (МАС).

Расскажите потом о результатах опыта 😉

Дмитрий Пашко, проведем подобный результат и проведем 🙂 Как будут результаты, обязательно отпишусь 🙂

@Fduch писал(а):

Допустим, для смывки зададим пределы TOC как для воды для инъекций (WFI), как было предложено раньше в этой теме. Но тогда имеем такую ситуацию, бланк WFI будет 100 ppb, а пробы смывки будет 400 ppb. Оба результата входят в спецификацию по WFI (500 ppb). Но тогда возникает следующий вопрос. Вычитаем результат из бланка 400-100=300 ppb. Т.е. мы видим, что в смывке появилось больше органического углерода, чем в исходной воде. Очевидно, что полученное значение 300 ppb характеризует качество очистки.

Действительно вопрос интересный, если вода по качеству оказывается на выходе хуже, чем на входе, но соответствует норме, можно ли считать, что очистка закончена?