Уведомления
Очистить все

Квалификация чистого пара (сухость, перегретость, неконденсируемые газы)

   RSS

0
Автор темы

Добрый день коллеги!

Не могу для себя выяснить никак одну вещь. При квалификации чистого пара который используется сугубо для стерилизации емкостей приготовления НЕСТЕРИЛЬНЫХ растворов, насколько критичными являются следующие параметры:

  • Сухость;
  • Перегретость;
  • Неконденсируемые газы

1) Исходя из ТКП 199-2020 "Порядок подготовки и контроля чистоты пара, сжатого воздуха и газов" в п.5.2.1.3 указано следующее "Для стерилизации текстильных материалов и пористой продукции в соответствии с ГОСТ 31598 следует использовать пар с содержанием неконденсируемых газов не более 3,5% от объема конденсата". Соответственно можно сделать предположение, что для стерилизации емкостей и понятное дело трубопроводов различных технологических сред, этот показатель не является Критическим или обязательным. И вообщем, что такое неконденсируемые газы и на что они являют? Я так понял, что неконденсируемые газы будут влиять на достижение эффекта стерилизации в некоторых частях, т.к. газы у нас неконденсируемые, соответственно тепло от капель влаги к поверхности они передать не могут, т.к. не могут "превратится в капли влаги" И получится так что стерилизация емкости пройдет не во всем объеме. Если не прав прошу поправить....

2) Такой показатель как сухость говорит сам за себя....Этот показатель показывает насколько пар является "сухим" (в кавычках потому что сухого пара в принципе не существует, это как "сухая вода" ), т.е. количества влаги находящейся в пару. Т.е. избыток влаги приведет к переувлажнению загрузки, а если мы стерилизуем трубопроводы и емкости для приготовления, то КАКАЯ РАЗНИЦА КАКОЕ КОЛИЧЕСТВО ВЛАГИ БУДЕТ В ПАРУ? Это влага потом или испариться или дренируется или на крайний случай можно продуть стерильным сжатым воздухом. А если пар будет сухим, то не произойдет передача тепла от капель чистого пара к поверхности объекта стерилизации? И соответственно мы не получим эффекта стерилизации.

3) Перегретость, этот показатель показывает насколько пар отличается от температуры насыщения...Если пар у нас будет перегретый то мы не получим эффекта стерилизации, т.к. из-за того что он является перегретым он при подаче в ёмкость будет действовать как горячий воздух и мы не получим должного эффекта стерилизации или не получим его вовсе. Но насколько я понимаю, то перегретость пара говорит о его чрезмерной сухости его? Т.е. Сухость и перегретость это два показателя зависимых друг от друга?

Так вот это к чему? Какие показатели у нас являются критическими (сухость, перегретость, неконденсируемые газ)? Что из этого необходимо проверять, если чистый пар используется сугубо для стерилизации емкостей для приготовления нестерильных растворов и для стерилизации линии розлива нестерильных растворов????

Какая периодичность для них устанавливается или целесообразно установить, если необходимо их контролировать?

Исходя из обновленного ТКП 199-2020 то там взята периодичность 1 раз в 2 года из "PDH pure steam. Clean Steam in the Pharmaceutical Industry. Tim Latham"

Исходя из моего понимания процесса получения чистого пара и влияния свойств чистого пара на процесс стерилизации емкостей (если бы мы говорили про стерилизацию пористой загрузки в автоклаве, то тут без вопросов, т.к. эти параметры там являются одними из найважнейших) то все эти три показателя тоже являются важными для достижения эффекта стерилизации. Можно конечно проверять ВСЁ и ВСЯ каждые хоть месяц или два, вопросов тогда ни у кого не возникнет 100% (ну может только один: Вы либо больные, либо через чур богатые 😀 )но за это по голове никто не погладит меня на фирме, т.к. эти все проверки стоят денег и времени много отнятого.

Если где-то, в чем-то не прав, прошу поправить.

Кто может посоветовать какую-нибудь литературу или нормативные документы, или статьи почитать кроме PDH, EN 285,ГОСТ 31598,ТКП...

HTM 2010 Sterilization;
ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4:Water and Steam Guide.
DIN EN 13824 Sterilization of medical devices – Aseptic processing of liquid medical devices – Requirements;

Помимо того, что приведено.

Еще бы посоветовал статью в журнале №69 "Чистые помещения и контролируемые среды" "И снова о стерилизации влажным жаром. Подводные камни при квалификации стерилизаторов" под авторством Александра Белинского 🙂 Там очень подробно раскрывается физический смысл сухости, перегретости, неконденсируемых газов.

Благодарю, в частности вот искомая статья - по сути она написана в т.ч. на основании материалов обучения CVS в Амстердаме + на основании внимательного прочтения PDA TR No. 1 (в частности график скрытой теплоты парообразования оттуда взят) + из личного общения с ниже упомянутым Keith Shuttleworth: https://lpi.by/blog-ru/moist-heat-sterilization/

Что же касается этих параметров не только для нестерильных реакторов (практически для любых конфигураций SIP + fluid cycles - т.е. циклов, где стерилизующим агентом является сам раствор, т.е. это готовая продукция или питательные среды/физрастворы в МБЛ) - в проекте Приложения 1 GMP EU прямо указано, что параметры качества пара - только для случаев пористой загрузки: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/gmp/2020_annex1ps_sterile_medicinal_products_en.pdf

2021 04 22 20 22 12

Можно конечно заключить, что жидкие продукты, мол, понятно - пар - не прямой стерилизующий агент, но ведь по реакторам - как раз прямой. Но мне кажется, что можно зайти с другого фланга. По реакторам или камере лиофильной сушилки нет никакой "пористости" - пар везде ко внутренним поверхностям попадает одинаково, самые холодные точки - разного рода трубопроводы у дальних конденсатоотводчиков - закладываете биоиндикаторы и легко получаете данные об эффективности стерилизации (чуть сложнее в этом отношении по шлангам, фильтроэлементам и т.п. hard & porous loads) - доказать эффективную стерилизацию в емкости объемом 2 м3 проще в этом смысле. Но ещё проще - проанализировать систему получения и распределения чистого пара - вы можете проанализировать качество пара на парогенераторе - если распределительная сеть общая, то в целом распространить результаты на всех потребителей представляется возможным. Если есть сомнения, то можно тест выполнить после парогенератора вначале сети и на концевых потребителях-автоклавах с пористой загрузкой (по идее, докажите, что Земля круглая)

Благодарю, Александр, за развернутый ответ.

Т.е. я понял следующее:

Что согласно новому разрабатываемого приложения 1 GMP они говорят мол параметры (сух, перегр, неконд) пара важны для пористой загрузки. А если мы стерилизуем жидкие формы в пакетах или чем то другом, не важно в чём, то там эти параметры не так важны т.к. там переход тепла не прямой?

И хотелось бы еще раз уточнить насколько я правильно всё понял:

1)Перегретость пара у нас будет наблюдаться в следующих случаях:

-Давление чистого насыщенного пара в линии больше, чем нам необходимо для самой стерилизации (например: в линии тех же 3,5 бар. абс. , для стерилизации чисто теоретически случай, нам необходимо давление 1,6 бар абс. Соотношение получается тогда:2,2 к 1).

-Стенки камеры автоклава поддерживают температуру выше чем температура в самой камере.

ПО сути, чтобы достигнуть перегретости, нам нужно достичь разницы температур в 25 градусов (если опустить связь с давление) линии (то что выдает парогенератор) и в камере?

2)Сухость - если пар будет перенасыщенный у нас загрузка будет влажная за счёт переноса большого количества влаги. А что будет с паром если скажем он будет пересушенным и условно (для примера) будет соответствовать критерию в 0,8, тогда получится у нас эффект "сухожаровой стерилизации" из-за недостаточного количества влаги? как тогда это может сказаться на стерилизации емкости? Можно ли утвердить что в таком случае мы не получим должного эффекта стерилизации, или этот вопрос можно будет закрыть термометрическими испытаниями и биоиндикаторами? Если говорить про емкость небольших объемов в 1 куб.м. А может ли повлиять на сухость пара, скажем линия чистого пара, которая имеет очень большую длину от парогенератора к точке потребления, которая не имеет изоляции или "плохую" теплоизоляцию, что приведет к конденсации внутри? Встречали такое? И да, что влияет у нас на сухость

3)Неконденсируемые газы - если при содержании в пару их будет выше 3,5% у нас будет эффект "сухожаровой стерилизации". Ок, допустим что у нас их выше, можно ли тогда этот вопрос будет закрыть испытаниями термометрическими и биоиндикаторами?

Я думаю что вы много где делали, скажите, как часто вы отклонения встречали по тем 3-ем перечисленным параметрам?

Если допустим просто провести те же испытания по температуре и с биоиндикаторами в емкости, и они все будут успешными, можно ли утверждать что у нас всё хорошо, и эти параметры проверок не требуют или являются для нас второстепенными? Или всё же может что-то произойти во время квалификации SIP ёмкости что мы сможем не увидеть во время проведения тестов термопарами и биоиндикаторами?

5 ответа(-ов)
2
Опубликовано: @roman-goncharov

Что согласно новому разрабатываемого приложения 1 GMP они говорят мол параметры (сух, перегр, неконд) пара важны для пористой загрузки. А если мы стерилизуем жидкие формы в пакетах или чем то другом, не важно в чём, то там эти параметры не так важны т.к. там переход тепла не прямой?

Верно, так и сказано в проекте приложения. Однако за кадром остается именно вариант SIP - как промежуточный, где нет и "пористости", но и пар продолжается оставаться агентом. Есть, конечно, п. 8.63 - где упоминается вариант SIP или камеры лиофилок, но там уже в принципе не акцентируется внимание на качестве пара:

2021 04 23 16 23 18

Приходится, как это часто случается, подключать собственные и коллективные размышления. Выше я писал, что хочу передать диалог с зарубежными специалистами по этому поводу. В режиме мозгового штурма пришли к тому, что при отсутствии пористой загрузки эти параметры действительно уже не так важны (повторюсь, для нестерильных реакторов я бы вообще не запаривался бы на этот счёт - почему - обосновал по соседству). Для реакторов стерильных - моё мнение -считаю, что биоиндикаторами хорошо всё можно доказать. Что же касается именно температурных измерений - и это тоже на поверхности и тоже обсуждалось коллегами - они никак не характеризуют, каким агентом была достигнута измеренная температура - паром, воздухом, паро-воздушной смесью и т.п.

По физике параметров чистого пара в принципе уже сказано достаточно (и в целом верно -и у Вас, Роман, и в статье, которая, повторюсь - компиляция коллективного опыта). Добавлю только того, чего там нет. В части сухости - а важна ли она Вам в реакторах или лиофилках? У Вас не будет там "мокрых пакетов одежды" на выходе, да и высушить две тонны металла сильно проще, чем пористую загрузку. Неконденсируемые газы и риск долгого времени выравнивания - время выравнивания параметр для паровых стерилизаторов (и то, хоть и обязательный даже в проекте GMP, но в наших широтах часто просто не рассматриваемый в качестве критерия). Для реакторов - биоиндикаторы у Вас покажут, насколько состоялся фазовый переход:

2021 04 23 16 31 36

Передано ли биологической нагрузке достаточное количество кДж? Но ведь часто у нас режим 130 С и 20-30 минут - а это overkill-overkill. Если стерилизация качнулась настолько, что стала по сути "сухожаровой" - этого всё равно недостаточно (как помните, нужно минимум 2 часа при 160 С), а если с биоиндикаторами всё ок - см. выше - никакой пористости и суперсложности проникновения пара всюду нет. В особенности, если это показали биоиндикаторы в самых дальних линиях подачи у конденсатоотводчиков.

Поэтому подобной цепочкой рассуждений можно обосновать бессмысленность испытаний на качество пара в этих применениях.

При этом - см. выше мой вопрос - система получения и распределения чистого пара одна для всех участков? И для стерильного, и для нестерильного производства? Если вдруг так, то Вы можете результаты для объектов стерильного производства с достаточно большой уверенностью спроецировать и на остальные объекты. С ситуацией 2-кратного редуцирования я на практике не сталкивался - да и в статье указано, что непонятно как считать - абс. или отн. величины. При отн. вроде как с 2,4 бар отн. до 1,1 бар отн. 2-кратное снижение есть, в абс. величинах - нет 🙂

По перегретости я никогда даже и близко не приближался с набором KSA до 25С, чаще это десятые доли градусов, иногда формально даже "недогретость". По сухости и неконденсируемым газам проблемы случались, но ни разу не сказывались на результатах инкубации биоиндикаторов.

В литературе описывают, что источником проблем с параметрами качества чистого пара чаще всего является вода питающая. Однако результативных расследований в этом направлении мне на практике проводить не доводилось - только безрезультатные 🙂 Но, опять-таки, без влияния на стерилизующий эффект для случаев пористой загрузки.

0

Очень важно понять такую вещь - при стерилизации паром происходит стерилизация паром, а не воздухом или водой. Всеми тремя вышеуказанными тестами вы показываете, что в внутри стерилизатора был пар, а не вода или воздух. Если же вы доказали, что был пар, а не воздух или вода, то вполне возможно вы будет иметь стерилизационный эффект. Иначе вопрос стерильности под большим вопросом.

Мысль понятна. Наверное соглашусь. А вот тоже вопрос, после того как мы провели первичную квалификацию с тестами на сухость, перегретость и неконденсируемые газы, что может пойти на так со временем с парогенератором или с линией чистого пара что эти параметры могут поменять свои свойства? Что у нас обеспечивает сухость пара, перегретость и отсутствие неконденсируемых газов?? Если бы допустим в линию поставили ловушку для неконденсируемых газов и мы бы доказали их отсутствие, то можно говорить что у нас их не будет никогда при должном обслуживании техническом обслуживании (если это можно так назвать) этих ловушек????

Спасибо что соглашаетесь. Потому что я Вам дословно передал слова автора EN 285 Keith Shuttleworth. По поводу вашего второго вопроса. Вам поможет Bowie and Dick тест в рутине.

Я могу ошибаться но мне кажется что Bowie and Dick тест только косвенно может нам подсказать, что с одним из параметров может быть что-то не так.

И первый момент что у нас нету стерилизаторов к которым подведен чистый пар, они стоят только в лаборатории и у них встроенные парогенератор.

Второй момент что никак нельзя заменить тесты по сухости, перегретости и неконденсируемости газов тестом боуи-дика, это мягко говоря будет некорректно. При проведении 3 тестов мы получаем конкретные цифры которые должны вписываться в определенные критерии, а при тесте боуи-дика мы только проверим проникновение пара внутрь загрузки....А при стерилизации паром емкостей, это тест бесмысленный чтоли....незнаю как сказать даже.

Вам сначала нужно разобраться в теории валидации и мониторинга. У Вас есть недопонимание места лошади и телеги в этих вещах.

Андрей, я предлагаю Вам по мере возможности пролить свет на "место лошади и телеги" - примерно как это делаю я выше - думаю, нам все будет интересно.

P.S.: что касается постоянного обучения и вникания в суть вещей - стараясь постоянно обучаться, я отмечаю, что такая рекомендация must have при любых обстоятельствах - её даже можно упускать - это само собой разумеется 🙂 Скиллы нужно прокачивать постоянно. Чуть позже могу развернуть по параметрам качества чистого пара, а почему именно они именно такие, например, содержание неконденсируемых газов именно 3,5 % (не 2,5 % и не 5 %) - это уже требует более глубокое погружение в проблему - это тоже был мой диалог с Keith Shuttleworth напрямую - он действительно один из лучших SMEs в мире, один из основных идеологов британского стандарта HTM 210, который лёг в основу EN 285. Да и не только с ним - с Kevin Owen (PM Group), John Welbourn (CVS) - это крутые ребята, которые впрочем весьма открыты к общению и раскладывают всё по полочкам, в т.ч. и сложившиеся стереотипы и практики.

P.P.S.: если же начать для Романа с конца - моё мнение (не истина в высшей инстанции) - для нестерильных реакторов качество пара не является обязательным испытанием по достаточно очевидным причинам. Смысл доказывать надлежащую стерилизацию только для одного отдельно взятого элемента технологической цепочки и не делать это для других единиц оборудования, точно так же контактирующих с продуктом на других технологических этапах в рамках производства нестерильных лекарственных средств?. Более того, даже добившись стерилизующего эффекта при стерилизации реакторов - что происходит с ними далее - открывается люк в помещении класса D? Так что думаю в данном конкретном случае можно всё упростить достаточно легко.

-1

Хочу внести ясность в вопрос. Во-первых я совсем не имею никакого финансового интереса блистать слогом. Я предложил Роману разобраться в теории валидации с последующим выявлением точек контроля. В процессе понимания самого процесса выявления кратности и точек контроля появится понимания сколько и когда делать во время валидации и мониторинга валидированного процесса. Во-вторых посоветую купить EN285 последней версии в оригинале, и пройти обучение у Кейта. За мое обучение у Кейта заплатил молдавский завод, я думаю финансовые возможности большинства заводов в РФ намного сильнее, чем завода в самой бедной стране в Европе.

Общение на форумах калибра ISPE и/или aksaboutgmp лишено финансового интереса в принципе. Если на озвученных ресурсах и на данном форуме все будут давать только рекомендации разобраться в вопросе - их ценность снизиться драматическим образом 🙂 But other people may have another opinion

В целом Ваша позиция, Андрей ясна, добавлю только, что на форумах калибра ISPE редко обсуждают финансовые возможности заводов (любых стран) - CoP (Communities of Practice) реализованы и построены по другому принципу, волонтёрская деятельность при согласовании руководств - тоже.

Я давно вышел из возраста в котором занимаются волонтерской деятельностью. Все ISPE построено на извлечении выгоды. Люди, которые очень усердно трудятся над разъяснениями в форумах стремятся получить контракты на обучение или аутсорсинг.

Согласен, и демонстрируют свою компетенцию, а не констатируют факт своего обучения 😉 Констатация фактов обучения не обладает ценностью.

-1

Рад, что вы согласились с тем, что у людей отсутствует желание помочь, а присутствует желание поумничать и заработать. Я не ставил своей целью поумничать или заработать. Я ответил на вопрос Романа и попытался натолкнуть его на путь нахождения ответов на свои вопросы.

-1

Посоветую Александу зачести на ютюбе канал . Один раз прочитать там на на камеру все свои мысли. Это приведет к экономии времени и нервов. А администраторов этого форума попрошу промаркировать участников по следующему параметру. работников фарм отрасли отдельно и тех кто как Александр занимаются бизнесом на данном форуме. Тогда всем станет понятно кто помогает своим коллегам , а кто старается продать чего то.

Поделиться: