Столкнулся со следующей ситуацией.
Идет разработка комбинации доксициклина с пребиотиком (таблетка). Встал вопрос о проведении теста in vitro. Проблема в том, что таблеток 100 мг не найти на рынках СНГ. В основном капсулы 100 мг или Юнидокс Солютаб (диспергируемая). Оригинал - Вибромицин Pfizer (смотрели по рынку и звонили в представительство - уже не выпускают).
Возник вопрос в выборе компаратора. Далее планируется еще 3 ф КИ, там будет применяться Юнидокс Солютаб.
Не представляю как делать тест in vitro разных форм.
Серию тех. докладов ВОЗ №902 читал (выбор компаратора). Лидер рынка - Юнидокс Солютаб.
У кого какое мнение? Спасибо.
Swed
Да, сравнивать нельзя. Но можно глянуть еще вот тут:
http://fip.org/files/fip/BPS/BCS/Monographs/Jantratid%202010.pdf
затем обратиться к Оранжевой книге FDA, я там по крайней мере 2 таблеточных формы точно нашел: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm
поиск по Doxycycline, смотреть внимательно на колонку RLD, можно по странице контекстным поиском быстро 100mg просмотреть.
Если и это не поможет, тогда, если не ошибаюсь, но лучше уточнить в TRS 902, можно использовать генерический препарат такой же дозировки и ЛФ, который первый зарегистрирован на вашем рынке и давно продается с доказанной безопастностью и эффективностью по отношению к оригинальному препарату.
Антон Мымриков писал(а):
Swed
Если и это не поможет, тогда, если не ошибаюсь, но лучше уточнить в TRS 902, можно использовать генерический препарат такой же дозировки и ЛФ, который первый зарегистрирован на вашем рынке и давно продается с доказанной безопастностью и эффективностью по отношению к оригинальному препарату.
Да, это можно. Но вроде как не первый зарегистрированный, а лидер рынка. Если отбросить диспергируемый Солютаб - отстается капсула Белмедпрепаратов по 6 руб росс. за пачку...
Что-то стремно 🙂
Swed
Не представляю как делать тест in vitro разных форм.
Антон Мымриков
Да, сравнивать нельзя.
В общем-то, почему нельзя сравнивать две разные лекарственные формы при одинаковом способе применения? Ведь в ВОЗовской документации также как и в европейских и FDA руководствах широко используется понятие "фармацевтические альтернативные препараты".
TRS 937
pharmaceutical alternatives - Products are pharmaceutical alternative(s) if they contain the same molar amount of the same active pharmaceutical moiety(s) but differ in dosage form (e.g. tablets versus capsules), and/or chemical form (e.g. different salts, different esters). Pharmaceutical alternatives deliver the same active moiety by the same route of administration but are otherwise not pharmaceutically equivalent. They may or may not be bioequivalent or therapeutically equivalent to the comparator product.
Фармацевтически альтернативные препараты могут не считаться биоэквивалентными и не быть терапевтически эквивалентными, но для вас в данном случае это не столь важно, поскольку компания-разработчик проводит III фазу КИ (это ведь новая фиксированная комбинация). Доксициклин - высокорастворимое и высокопроницаемое вещество, соответственно принадлежащее к 1-ому классу БСК. Вполне объяснимо и оправдано проведение "профилей растворения" разрабатываемых таблеток и Вибромицин капсулы (как пример).
@Swed писал(а):
Белмедпрепаратов
Какой смысл брать этот препарат, если можно взять на соседнем рынке (украинском)
| ВІБРАМІЦИН® Д | Таблетки дисперговані по 100 мг №10 у блістерах у картонній коробці | Пфайзер Пі.Джі.Ем., Франція |
| ДОКСИ-М-РАТІОФАРМ | Таблетки по 100 мг № 10 | Меркле ГмбХ, Німеччина |
belka
Да, сравнивать разыне формы можно (одинаковый способ применения). Но сравнение будет не совсем корректным. Если капсулу крутить в корзинке, тогда и таблетку нужно крутить в корзинке. Или с лопастью, но использовать синкеры.
Антон Мымриков
Все же не знаю, как использовать диспергируемые таблетки в in vitro.
Факт то, что таблетка в in vitro и 3 ф КИ должна быть одна и та же (или капсула).
Вот что у себя нашел по выбору компаратора
Вот еще что нашел по приборам для in vitro.
Статья в ворде - это по сути сжатый перевод из описания "Оранжевой книги".
Честного говоря меня тоже гложат сомнения по поводу сравнения. Как можно на этом тесте прогонять обычную таблетку и диспергируемую?
Я понимаю in vivo например Тмакс съехал, это не так страшно (съел человек что то или просто индивидуальная особенность), все равно по площадям сравниваем. А тут все риал-тайм, не такая оболочка или состав и будет задержка или наоборот ускоренно высвобождение АФИ и как потом профили сравнивать? Если они вот такой вид имеют, к примеру:
Это теоретически но не далеко от практики. Но в вашей ситуации я согласен с belk-ой, у вас новая фиксированная комбинация. Надо просто разработать свой тест растворения. Все как по гайдам: 3 среды, аппарат, условия подобрать и не надо ни с чем сравнивать. Ведь вы потом все равно КИ проводить будете. В вашей ситуации не биовейвер и не БЭ так что, я думаю вопрос решен...
Swed
Давайте, попытаемся разобраться в вашем рецепте пирога...У вас таблетки докциклина Х + пребиотиком и вспомогашки. Согласно рекомендациям ВОЗ, FDA, FIP монографии доксициклин относиться к высокорастворимым и высокопроницаемым веществам. Однако, как сказано в абстракте монографии FIP решающим моменомт в достижении доказательства БЭ есть состав вспомогашек.
According to the Biopharmaceutics Classi?cation System (BCS), doxycycline hyclate can be assigned to BCS Class I. No problems with BE of IR doxycycline formulations containing different excipients and produced by different manufacturing methods have been reported and hence the risk of bioinequivalence caused by these factors appears to be low. Doxycycline has a wide therapeutic index. Further, BCS-based dissolution methods have been shown to be capable of identifying formulations which may dissolve too slowly to generate therapeutic levels. It is concluded that a biowaiver is appropriate for IR solid oral dosage forms containing doxycycline hyclate as the single Active Pharmaceutical Ingredient (API) provided that (a) the test product contains only excipients present in doxycycline hyclate IR solid oral drug products approved in the International Conference on Harmonization (ICH) or associated countries; and (b) the comparator and the test products comply with the BCS criteria for ‘‘very rapidly dissolving’
- проанализируйте состав вашего препарата и какой либо предлагаемый состав вспомогашек в Таблице 1 монографии (препаратом выбора должен быть Вибро Табс).
- исследовать тест растворения вашего состава таблеток во все средах; рекомендуемые условия FDA
| Doxycycline | Tablet | II (Paddle) | 75 | 0.01 N HCl | 900 |
Это то, что требуется по фарм. разработке.
Эффективность доказывается КИ.
@belka писал(а):
исследовать тест растворения вашего состава таблеток во все средах; рекомендуемые условия FDA Doxycycline TabletII (Paddle) 75 0.01 N HCl 900 Это то, что требуется по фарм. разработке.
Один нюанс. Это похоже для таблеток из субстанции доксициклина моногидрата, ув. Swed имеет ввиду субстанцию доксициклин гиклат. в USP34 есть статья для таблеток из гиклата, так там среда растворения вода и два метода растворения (глубоко не вникал).
А вопрос то остается - с чем сравнивать???
Для гиклата Tablet (Delayed Release), тоже немного другие условия используются...
Не надо ни с чем сравнивать. Надо провести полноценный тест растворения во всех трех средах, разработать условия с учетом вспомогашек, ЛФ и пребиотика. И показать тестом что в установленное время высвобождается требуемое количество АФИ. Это все что надо в данной ситуации показать. На рынке ведь нету такого же препарата т.е. комбинации пребиотик + антибиотик. Ни с каким препаратом вы не сравните, его нет. В таких случаях даже оригинаторы, если делают новую комбинацию, проводят КИ и все остальные фарм. тесты (без сравнения с чем либо).
