Подскажите, пожалуйста, литературу, в которой расписаны схемы синтезов Парацетамола со всеми его возможными побочными продуктами.
Спасибо.
Что вы вкладываете в "со всеми его возможными побочными продуктами"?
В Европейской фармакопее описано 11 примесей. Этого наверно вполне достаточно.
Основные - 4-аминофенол и хлорацетанилид (их затем контролируют и в ЛП).
Первый -примесь из синтеза по первой схеме (исходник), второй - из синтеза по второй схеме (побочный на последней стадии).
Примесь А - по первой схеме, но из побочного продукта нитрования - 2 нитрофенола
Примесь B - не скажу.
Примесь С - вторая схема, где подлец тионилхлорид реагирует еще и в третье положение.
Примесь D - возможно, по первой схеме если фенол содержал примесь бензола.
Примесь H - по первой схеме, если непослушный уксусный ангидрид не успокоился, и сделал немножко сложного эфира с фенольной гидроксигруппой.
Примесь J - хлорацетанилид, уже писал.
Примесь E - 4'-гидроксиацетофенон, исходник по второй схеме.
Примесь G - оксим, не подписанный на второй схеме.
Примесь I - могу предположить, что это побочный продукт синтеза 4'-гидроксиацетофенона по второй схеме.
Примесь F -исходник из первой схемы.
Примесь K - 4-аминофенол, уже писал.
Как то так.
Схемы уж сами рисуйте.
Спасибо. Видела ссылки на патенты, подойдёт! В регистрации препаратов более чем множество бюрократии, поэтому необходима была именно литература с доказательствами, так сказать.
Тогда еще такой возникший вопрос. В ВР действительно в некоторых ГП контролируют хлорацетанилид. Для чего эту примесь контролировать в ГП, если она не является, как минимум примесью деградации?? В некоторых статьях писали, что проверка субстанции на чистоту является проверка наличия этой примеси. Соответственно контролируя эту примесь в субстанции нет смысла её контролировать в ГП.
Что скажете?
Хороший и правильный вопрос, который меня тоже давно интересует.
Решили красиво обосновать и исключить из спецификации ГП. Посмотрим, что на это скажет ДЕЦ....
Думаю, что ДЭЦ попросит Вас вернуть эту примесь. Во всех западных статьях её контролируют. Обоснование этому конечно же надо искать. Возможно:
@ICH Q6A писал(а):
However, when a synthesis impurity is also a degradation product, its level should be monitored and included in the total degradation product limit.
У австралийцев в нормативной документации есть такие строки:
The finished product specifications should include tests and limits for substances related to the active substance (synthetic impurities and degradants).
Сейчас повторяю фармакопейную методику, по ней выходит один прокол около 50 минут потому что ждем хлорацетанилид, который по образцу сравнения выходит после 45й минуты. субстанция изготовлена по первой схеме. На тестовых образцах этой примеси нет. Я могу сократить время анализа? как я понимаю, хлорацетанилид может пойти только в случае, когда субстанция производится по второй схеме?
могу ли я хотя бы на стадии разработки игнорировать хлорацетанилид,которого в общем то и нет? потому что пока проходит прокол тестового раствора для идентификации примесей (раствор сравнения с по фармакопее) (50 мин по 5 раз), в нем же пик 4-аминофенола распадается на глазах, а по нему я считаю 4-аминофенол в препарате, и данные получаю определенно неадекватные
@Kitsune писал(а):
50 мин по 5 раз
чем обусловлена такая кратность?
Фраза в монографии на парацетамол "Prepare the solutions immediately before use" как бы намекает, что не нужно сначала готовить все пять растворов, а делать это в ходе проведения анализа непосредственно перед заколом
Не меняйте фармакопейные методики
