Добрый день.
Ситуация следующая: в открытых регистрационных источниках (Public Assessments Report для Австралии, Европы и Японии) для препарата-оригинала было отмечено, что в среде 6.8 высвобождение действующего вещества отсутствует, так как его растворимость в нейтральном и щелочном pH крайне низка. Мы пробовали растворить субстанцию для раствора сравнения в среде 6.8 без и с добавлением ацетонитрила - субстанция не растворялась (визуально, концентрация номинальная 100% содержанию). Поэтому в отчете, сославшись на литературные данные, было решено не проводить ТСКР в среде 6.8.
Мы провели ТСКР в среде 1.2 и 4.5, подтвердили эквивалентность препарата-дженерика.
Регуляторный орган сделал замечание, что низкая растворимость не является основанием для отказа от проведения ТСКР, ссылки на литературу им не подошли.
Какая последовательность действий самая логичная и менее эксперименто-затратная сейчас с нашей стороны?
В РБ мы крутили и прикладывали расчетные таблицы с фактически полученными значениями (если аналитический сигнал был менее ПКО, то в таблицах были нули). Делали сток в подходящем растворителе и разводили средой растворения. Если при этом выпадает осадок, то анализировали испытуемые образцы против стандарта в органике. Просто нарисовать нули, не совсем вариант, т.к. необходимо предоставлять минимум 20 % первичных данных, но запросить могут 100 %.
Anne Kozhemiakina Автор темы 18.08.2021 11:56 @kukin А получая нули в среде, добавляли/подбирали потом солюбилизатор или оставляли так?
Не совсем понял вопрос. Обычно для препарата есть среда контроля качества. В РБ последнее время эксперты считают, что надо предоставить результаты в трех средах и среде теста "Растворение" (может не совпадать, другой рН или ПАВ). Если в указанных средах не достигается высвобождение более 85%, то профили не сравниваются и оценивается подобие только профилей в среде контроля качества. Обоснование выбора ПАВ и рН обычно достаточно по базам данным (см. утилиты). В РФ у нас запросили f2 для всех сред независимо от высвобождения.
Anne Kozhemiakina Автор темы 31.08.2021 14:12 @kukin сейчас в РБ требуется в 4 средах ТСКР (3 обязательных: 1.2/4.5/6.8 + среда КК). Использование F2 без достижения 85% не является правильным, так как там в условиях расчета есть пункт про 85%. Но если есть хоть какое-то высвобождение, можно и другими способами эквивалентость посчитать (F1 или Стьюдент или еще варианты есть).
Вопрос в другом: есть среда (не контроль качества, а 6.8) и в ней нет высвобождения вообще; нужно ли добиваться хоть какого-то высвобождения, перебирая и добавляя солюбилизаторы, или это не обязательно?
Мне кажется, что не обязательно. Но лучше записаться на консультацию в РКФЛ и спросить конкретно у фармаколога.
Подтвержу предыдущий комментарий. В РФ обязательны все среды, при этом высвобождение во всех средах им не важно. Была аналогичная ситуация, высвобождение не превышало 20% (0 конечно не было, но тем не менее). Также точка в 15 мин обязательна (данные FDA никого не интересуют, в РФ есть руководство, требуют по нему)
