На рынке Украины присутствует лекарственный препарат пролонгированного действия в виде капсул. Допустим, производитель разработал фармацевтически аналогичный (альтернативный) препарат в виде таблеток.
Вопроса два:
1) можно ли провести исследование биоэквивалентности между оригинальным препаратов в виде капсул и генериком в виде таблеток пролонгированного действия;
2) можно ли провести процедуру биовейвера в аналогичном случае?
Спасибо
1) Да, можно. Подтверждение тому уже существующие исследования:
- Bioequivalence studies of a new valproic acid delayed-release capsule and divalproex sodium delayed-release tablet
- Bioequivalence of zonisamide orally dispersible tablet and immediate-release capsule formulations: Results from two open-label, randomized-sequence, single-dose, two-period, two-treatment crossover studies in healthy male volunteers
2) В ВОЗовском TRS 937 описаны случаи Dissolution profile comparison for biowaivers based on dose-proportionality of formulations, но в них везде идет речь о подобной лек. форме и разной силе действия. Этот вопрос еще надо уточнить по гайдам...
Согласно FDA гайду биовейр проводится только для первого класса веществ для оральных форм немедленного освобождения, для всех остальных случаев терапевтическую биоэквивалентность необходимо доказывать in vivo. Для твердых лек.форм. орального применения с модифицированным освобождением доказательством БЭ являются исследования in vivo БЭ или сравнительная клиника.
Что касается фармацевтически альтернативных препаратов, то доказательство фармацевтической эквивалентности не является доказательством терапевтической эквивалентности и наоборот т.е. есть необходимость подтверждения терапевтической эквивалентности в любом случае.
что касается ЕМЕА гайдом, то модифицированное освобождение опять же необходимо доказывать in vivo.
ВОЗ гайды такие вопросы не затрагивают.
Спасибо за подробный ответ, но меня интересует конкретный вопрос по пролонг. капсулам и таблеткам. Другими словами, то что это 100% БЭ - это понятно. Могут ли это быть капсулы и таблетки. Или только капс-капс, или только таб-таб.
100% можно, я уже выше приводил статьи обзорные, можно попробовать их вытащить и посмотреть на какие источники ссылаются авторы при описании планирования и дизайна исследования.
in vivo - конечно, могут быть исследования типа "таблетки-капсулы"
Коллеги, прошу вашей помощи.
На рынке украины есть капли для перорального применения. Производитель разработал твердые желатиновые капсулы в качестве фармацевтически альтернативного препарата. Достаточно ли будет проведения сравнительных КИ для доказательства и фармацевтической и терапевтической эквивалентности, или обязательно проводить исследование биоэквивалентности in vivo?
Согласно Приказа №190 у вас есть 4 варианта доказательства:
1. Сравнительное ФК исследование
2. Сравнительное ФД исследование
3. Сравнительные КИ
4. Сравнительное in vitro
1 и 2 - это по сути и есть БЭ, 3 - это клиническое испытание, 4 - это Биовейвер.
Честно говоря, слабо представляю как можно на БЭ сравнить капли и капсулы, достаточно полярные ЛФ. ФК профили у вас никогда не сойдутся (но если вы знаете такой пример, будет интересно посмотреть как же они сравнивают профили и считают статистику). Тут только сравнительные КИ.
Не раз теоретически задумывался над таким вопросом а тут и ответ.
Вот еще что пришло в голову - если это не многокомпонентный препарат и действующим веществом есть вещество вполне определяемое в плазме крови, то возможно в начале определить терапевтический интервал (или он уже определен кем-то, есть например литературные данные), а потом исследовать фармакокинетику двух форм и определить находятся ли концентрации в плазме от каждой лек.формы в пределах терапевтического интервала и насколько капсулы отличаются от таблеток. То есть по сути задача приближается к варианту 1. Сравнительное ФК исследование
Мне кажется в этом случае можно достаточно уверенно предполагать терапевтический эффект, и это вполне допустимо, особенно если активное вещество нетоксично.
Хотя насколько такой подход допустим с точки зрения ДФЦ - не знаю. И если это какой-то фитопрепарат, то такое точно не получится.
В БЭ растительных препаратов видится больше проблем чем путей их решения.
Первое, в чем возникают сложности с ними - это многокомпонентность состава. Одно дело когда когда проводят стандартизацию по какому то веществу, которого и содержится больше и явно выраженное терапевтическое действие связанно именно с ним, но как правило, это неприменимо к растительным препаратам. И сказать наверняка какой компонент точно вызывает терапевтический эффект сложно. В экстракте, настойке такое количество БАВ, что они могут взаимодействовать по различным механизмам либо синергическим, либо антагонистическим. Часто неизвестно и то каким будет действие при разрушении или удалении какого-то компонента, пусть даже если он содержится в следовых количествах. Из этого и вытекает вопрос: Что сравнивать и что определять? Ясно, что подход по веществу стандартизации не подходит. Да и кроме того, при проведении самого анализа такой смеси какое то вещество может оказать нестабильным или ферментироваться/метаболизироваться не достигнув LLOQ в плазме или другой наблюдаемой биологической жидкости. Фармакокинетика смесей растительных веществ достаточно сложна и неоднозначна с точки зрения препаратов с одной/двумя отдельными молекулами. Поэтому и на западе до сих пор мучаю и обсуждают вопрос БЭ для растительных препаратов.
С метаболитами тоже не все так легко как кажется. Во первых есть разные стадии метаболизации и уровни активности этих метаболитов, а также их связывание с протеинами. Кроме того тот стат. аппарат, который используется для оценки метаболитов, в принципе не подходит для этого, поскольку расчет ведется на дозу введенной исходной молекулы, а не свободной фракции самого метаболита. По сути происходит относительное сравнение профилей с очень большой погрешностью. Тут только остается уповать на высокий уровень фарм. разработки самого производителя.
