Кратко о производстве:
Производство нестерильных лекарственный препаратов (настойки, растворы, суспензии, сиропы - все со спиртом).
По результатам проверки следующие нарушения:
1) "имеющиеся весы перемещаются в производственные помещения в соответствии с необходимостью". Из этого вытекает, что проведенная квалификация весов недействительна. Следовательно "не предоставлены документы, подтверждающие проведение квалификации весов". Как быть? Возможно ли данное высказывание парировать?
2) "не предоставлено обоснование производства ЛП в помещениях с учетом требований, предъявляемых к их микробиологической чистоте (для субстанций категории 1.2Б, для ЛП категории 2)". В кратце инспектору не понравилось как фасуют спиртосодержащие ЛП. То есть полупродукт делают в помещениях класса чистоты "К", и это его не смутило. А вто фасовка данных ЛП должна происходить в помещениях класса чистоты "С" (по утверждению инспектора). В 916 приказне вообще нет пункта "нестерильные ЛП", а точнее он называется "ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ", где в п.26 гл.IV "МОНИТОРИНГ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ И ЧИСТЫХ ЗОН" описываются рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых зон в эксплуатируемом состоянии. И там значение КОЕ/м3=200 для класса чистоты "D". Из-за этого мы пользуемся МУ 64-02-005-2002, где в п.4.6. "Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении жидких лекарственных форм" указано максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3 воздуха, КОЕ = 500. Далее фраза инспектора: "Как вы можете гарантировать в ЛП значение КОЕ не более 100 в г (мл) (обратите внимание в Г или МЛ!!!)", когда вы в воздухе контролируете не более 500 в 1 м3 (в 1 кубическом метре!!!) На фасовке Вам нужен класс чистоты "С", а не "D"." Ваши мысли по данному поводу? Что необходимо предоставить в свою защиту?
Александр Белинский 20.11.2019 17:54 Пока короткий уточняющий вопрос - инспектор обязан при формулировке любого замечания дать чёткую ссылку, на пункт какого регламентирующего документа он опирается. Это условие выполнено? Инспекция/аудит чей (в смысле какой статус проверки)?
easypharm Автор темы 21.11.2019 09:09 Я считаю что условие не выполнено, т.к. ссылка на все выявленные нарушения одна: "нарушение подпункта "а" пункта 5 Положения о лицензировании производства лекарственных средств, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 06 июля 2012 г. № 686 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств"".
Инспекция Минпромторга.
Александр Белинский 21.11.2019 09:47 Читаем означенный пункт:
речь вообще не идёт ни о классах чистоты, ни о пределах при микробиологическом мониторинге. Если инспекция всё ещё проходит, просто вежливо предложите прочитать этот пункт совместно и если иных обоснований нет, то скажите, мол, не можете принять такое замечание. В противовес дайте почитать этот документ: WHO TRS 1010 Annex 8.
В частности там есть раздел в отношении помещений:
Повторюсь, согласно этому разделу любая классификация не является строго обязательной (уровень чистоты должен быть соответствующий, без жесткого ограничения и зависит от выполняемых операций, продукта и т.п.). Нижний абзац описывает, мол, если вы всё же приняли для себя решение (как сейчас в подавляющем большинстве и происходит с выбором в пользу класса D), то подтверждайте его "as built", "at rest" или "in operation" (понятно, что in operation применимо только для более высоких классов, чем D).
Следующими шагами можете предложить следующие документы ISPE:
ISPE Baseline Vol. 2:
ISPE GPG: HVAC:
Можете вместе тут поискать класс С (Grade 7 в штатовской/ISOшной терминологии - ведь классы А, В, С & D - это приложение 1 GMP EU).
Главное, ликбез проводите вежливо, без нажима. "Местоблюстители" как правило имеют тонкое чутьё, когда их могут если не "подвинуть с их места", то, как минимум, заставить себя чувствовать "неуютно". Тогда политически вам оставят какую-нибудь малозначимую мелочь, что результирует в необременительную САРА (соглашайтесь! Когда инспектор неправ, ему нужно дать возможность сохранить лицо!). В общем-то вуаля 🙂
Могу подсказать по первому вопросу:
Попробуйте плясать от того, что ваши весы могут быть потративными или мобильными. Посмотрите есть ли где-нибудь в документации запрет на их перемещение. (Они же у вас скорее всего не аналитические, чтобы их нельзя было трогать.) Если нет такого запрета, то почему ваши весы не могут считаться портативными? Вполне могут. А квалификация как таковая не говорит о том, что вы не можете перемещать квалифицированный прибор. (например, квалификация счетчика, аспиратора или другого прибора не теряется от его перемещения)
Второй подход может быть такой: вы всегда проводите (или якобы проводите) испытаний на пригодность весов перед взвешиванием. Заявляйте про то, что система взвешивания, которая прошла испытание пригодности, остается в квалифицируемом состоянии, т.к. проверяемые вами самые чувствительные характеристики (точность и эксцентриситет) выйдут в случае чего первыми.
easypharm Автор темы 20.11.2019 13:51 Спасибо за ответ. По поводу второго подхода. Есть журнал ежесменной калибровки весов.
По поводу второго вопроса: легче изменить норму, чем объяснить, почему вы попадаете в пределы спецификации на ГП. Инспектор прав в том, что сложно перейти от допуска КОЕ в кубометре воздуха к допуску в г (мл) готовой продукции. Тем более, что микробиологическая чистота ГП зависит от суммарного вклада нескольких факторов, одним из которых является воздух помещения где производится работа с открытым продуктом.
easypharm Автор темы 20.11.2019 15:16 Проблема не в том, что мы ссылаемся на МУ и предел 500 КОЕ, а в том что от нас требуют класс чистоты "С" при фасовке нестерильных спиртосодержащих (40-90% спирт этиловый) ЛП. Я считаю, что инспектор должен был включить логику или сослаться на документ.
О чем тут говорить, если в сырье (пустырник, календула, боярышник и т.д.) от 200 тыс до 1 млн КОЕ в 1 грамме. А в настойке 10-60 КОЕ в 1 мл. Да, спирт наш спаситель 🙂 . И теперь, подумайте, как может повлиять воздух при фасовке?
Михаил Емельянов 20.11.2019 16:44 Воздух уже повлиял на решение инспектора. Следовательно, вы можете только:
1. написать в САРА про спирт
2. написать в САРА, что вы изменили спецификацию на помещение, провели квалификацию. Покаялись, в-общем.
Исходя из опыта я скажу, что вам могут отказать в первом варианте без объяснений.
Да, хороший инспекторат должен иметь грамотных инспекторов. Они включают логику, прикидывают риски на каждом конкретном производстве. Но, где их взять, если технологов в России нет как таковых, а только местоблюстители? Вопрос риторический.
По классу С. Для производства нестерильных лекарственных средств а) не требуются классы чистоты б) не требуются НЕРА-фильтры. Источник - WHO TRS 1010. Но в фармотрасли сложилась практика ставить НЕРА-фильтры и организовывать класс D для производства нестерильных ЛС. Это снимает львиную долю вопросов в отношении рисков перекрестной контаминации. Возвращаюсь к вопросу, где инспектор нашёл требования к классам чистоты для нестерильных ЛС (документ, пункт)? От этого должна отталкиваться линия защиты.
