Каталог документов

• Приложение 1, п. 3 (ламинарный поток, 0,36 - 0,54 м/с)
• Приложение 1, п. 4 (предельные значения для счетной концентрации частиц)
• Приложение 1, п. 14 (время деконтаминации - 15-20 минут)
• Приложение 1, п .19 (предельные значения по микробиологической чистоте)
• Приложение 1, п. 53 (перепады давления, 10-15 Па)

Прежде всего стоит обратить внимание на то, что первые две части обновились в декабре 2015-го и разительно теперь отличаются от их ГОСТ Р ИСО версий, которые опираются на предыдущие редакции этих стандартов. Что существенного в изменённых версиях - в первой части отпала необходимость классифицировать класс ISO 5 по частицам 5,0 мкм - на самом деле пользы от этого мало, потому как есть ремарка, что "если очень хочется, то можно" - об этом есть очень подробный ответ главы технического комитета ISO TC 209 на форуме CoP ISPE, частично ретранслированный и на данном форуме. Более существенным новшеством является расширенное количество точек в зависимости от площади помещений - отбираем теперь точек больше, но уже не считаем 95 % ВДП, а ограничиваемся тем, что каждая удовлетворяющая критериям приемлемости точка автоматически означает, что тест будет пройден и для всего помещения без необходимости дополнительных вычислений. А вот вторая часть стандарта поменялась сильно. Во первых даже само название изменилось, соотвественно сместился и акцент - вот сравните:

было: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1, т.е. Спецификации по тестированию и мониторингу для доказательства постоянного соответствия ISO 14644-1

стало: Monitoring to provide evidence of cleanroom performance related to air cleanliness by particle concentration - т.е. Мониторинг для предоставления доказательства функционирования чистых помещений в отношении чистоты по концентрации частиц

Уже из названия следует, что акценты поменялись значительно. Дальше - больше. Исчезли во второй части всяческие указания на периодичность остальных тестов. Больше нет таблицы, где, например, для счетной концентрации, перепадов давления в помещениях и кратностям воздухообмена предлагалась периодичность 1 раз в год (для классов ISO 5 - 1 раз в 6 месяцев), а для деконтаминации или целостности НЕРА-фильтров - 1 раз в два года. Сейчас этого нет и есть тотальная ссылка на анализ рисков. Акцент сделан именно на мониторинг, зато толково описаны подходы к установлению пределов как предупреждающих, так и действия. Основной акцент сделан на то, что "в Европе и лучших домах Филадельфии" принято устанавливать системы непрерывного мониторинга, например, для счетной концентрации частиц (понятно, что для классов А и В главным образом), перепадов давления (все классы) и скоростей воздушных потоков (класс А). Поэтому стандарт содержит ссылки на целых два руководства от ISPE - ISPE Baseline Guide Sterile Manufcaturing Facilities 2011 & ISPE Best Practices in Total Particulate Monitoring in Cleanrooms. RABS, and Isolators, 2013

Что ещё важно, 3-й стандарт этой серии, описывающий собственно методы испытаний сейчас находится на пересмотре, не в последнюю очередь и по этим причинам. Я ожидаю, что он как-то комплементарно дополнит изменившиеся части 1 и в особенности 2. Потому как интересно, как хотя бы будет названа третья часть (в текущей редакции Test methods), если из второй части просто ушло слово "testing", а осталось лишь "monitoring" - как это будет логически увязано.

В любом случае замечу, что как в РФ, так и в РБ и на Украине в настоящее время действуют, соответственно, ГОСТ Р ИСО, СТБ ИСО, ДСТУ ИСО, основывающиеся на старой редакции ISO 14644-2. Так что вышеприведенные соображения - дело ближайшего будущего, но пока каждый вправе пользоваться старыми подходами, прикидывая что сулят подходы новые.

Я бы не сказал, что в этом документе есть подробная информация именно по квалификации - только по сути перечень тестов с ссылками. Зато достаточно подробно изложены различные схемы HVAC для различных типов производств/применений. Например, как организовать навеску/зону отбора проб, какие решения применяются для твердых лекарственных средств, лабораторий и т.п. Это весьма полезна, т.к. в этом документе эта информация сведена, а в других ISPE Baselines/GPG представлена сепаратно для различных применений (в частности отдельно для твердых лекарственных форм, отдельно - для стерильных, отдельно - для складов и т.п.). В настоящее время в стадии разработки его вторая редакция

- есть в США такой институт "наук и технологии по окружающей среде", на базе которого и разработаны в т.ч. стандарты серии ISO 14644. У них довольно внушительный перечень рекомендуемых практик - из него я бы особо выделил два документа:

IEST-RP-CC006: TESTING CLEANROOMS - тут изложены достаточно полно методы тестирования чистых помещений, причем зачастую детальнее, чем в соотв. стандартах ISO. Например именно тут по визуализации воздушных потоков выведен критерий по отклонению струи тестового аэрозоля/тумана от вертикали на 14 градусов. Почему именно на 14 градусов - вопрос дискуссионный, но ведь в ISO 14644-3:2005 вообще нет критерия - если у вас фиксируется не идеально перпендикулярный поток - всё, закрывать производство? :)) 

IEST-RP-CC034: HEPA AND ULPA FILTER LEAK TESTS - этот документ издан относительно недавно и по моему убежденному мнению, единственный, кто озвучивает правду в отношении данного испытания in situ для классов ISO выше 5-го. А именно: "This test is typically limited to cleanrooms where the actual air cleanliness classification is ISO Class 5 or cleaner. Testing the perimeter of filters in less clean areas may result in false indications of leaks due to the induction of particles from the high ambient particle concentration. It may be possible to use a barrier to shield the filter perimeter from the aerosol contribution from the room". Мы уже это разбирали на форуме. Тут, на мой взгляд, назревает некислая такая интрига. Все понимают, что метод тестирования целостности и герметичности монтажа на практике имеет существенные ограничения, соответствующий стандарт ISO - пересматривается, готовится новое руководство ISPE HVAC and Process Equipment Filters. Интересно, к чему в итоге придут коллеги.

TRS 961 включен Annex 5, посвященный системам HVAC для нестерильных производств. Я бы рекомендовал адресоваться не столько к нему, сколько к выпущенному в 2016-м году драфту для согласования в отношении этих же систем: SUPPLEMENTARY GUIDELINES ON 2 GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR HEATING, 3 VENTILATION AND AIR-CONDITIONING SYSTEMS FOR 4 NON-STERILE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS

Вот тут остановлюсь подробнее. Прошу коллеги поправить мои суждения, если я в чём-то ошибаюсь. Данный документ ВОЗ создан, как я понимаю, в качестве дополнения собственно требований GMP. Почему? Ответ лежит на поверхности и в первом пункте данного поста - потому что требования к чистым помещениям в GMP изложены в рамках Приложения 1. Как называет Приложение 1 GMP? Правильно, "Производство стерильных лекарственных средств". Вот и решили ВОЗ, видимо, заполнить нишу и дать требования к нестерильным лекарственным средствам. И тем самым, на мой взгляд, крепко нарушили синхронизм требований. Конечно, документ ВОЗ не в пример подробнее, чем требования GMP к стерильным лекарственным средствам. Там указаны и приемлемые концепты (концепция чистого коридора, запирающих шлюзов и т.п.). Точно также там указаны и предлагаемая периодичность реквалификации чистых помещений - см. таблицу 5. Получается, что формально требования к нестерильным производствам описаны подробнее, чем к стерильным. Почему-то аналогичного документа для стерильных производств ВОЗ решил не выпускать. Вот и получается некий нонсенс, что для стерильных производств я, опираясь на новую версию стандарта ISO 14644-2 могу неспешно себе мониторить три параметра, а для нестерильных производств - должен ежегодно проводить с десяток тестов. Очевидно, что даже поверхностные соображения не будут в пользу большей критичности нестерильного производства.

Хотя, конечно, около той самой таблицы 5 есть пункт, взывающий к анализу рисков: "Note: Table 5 gives intervals for reference purposes only. The actual test 1791 periods may be more or less frequent, depending on the product and process 1792 and subject to risk assessment"

Собственно об анализе рисков говорилось уже не раз - с одной стороны, это полезный инструмент, с другой стороны очень многие воспринимают его, как "слабость регулятора" и подводят его искусственно к тому, чтобы ничего не делать или делать минимум работы. На самом деле за счет анализа рисков мы можем обоснованно для себя выделить объем того, что нам действительно позволит спать спокойно.

Например, я знаю, что моя система вентиляции и кондиционирования простенькая, нет регуляторов потока типа TROX, перепады и расходы настраивались обычными дроссельными заслонками - я отдаю себе отчет в том, что система после наладки достаточно быстро разбалансируется, поэтому мне и мониторить её лучше чаще, и переналадку производить нужно чаще. А вот если у меня есть автоматизированная регулировка (теми же регуляторами TROX) - то вероятность разбалансировки заметно меньше - нужно только следить за самим регулятором - вот почему по тексту нового стандарта ISO 14644-2 часто встречается термин "Calibration".

Но независимо от того, какая у вас система - так или иначе после запуска любой объект начинает обрастать своей "историей болезни" - т.е. после запуска мог осуществляться частый мониторинг, реквалификации всегда носили расширенный характер и по накопившимся данным, например, установлено, что в принципе перепады давления нуждаются в проверке не чаще, чем {полученный экспериментально интервал}, аналогично расходы воздуха и т.п.

Вот именно по этой причине, на мой взгляд, и введён инструмент анализа рисков. Нельзя огульно сказать, что для всех систем мира и для любых случаев нужно проводить такой-то тест именно с такой жесткой периодичностью и ни шага влево/вправо. Опять-таки, отсутствие строго регламентированных интервалов - это не означает, что ничего не нужно выполнять. А нас так любят интерпретировать, мол, проведен анализ рисков - рисков нет :)))