Расчет кинетической температуры для обоснования кратковременных отклонений температуры хранения лекарственных препаратов

Средняя кинетическая температура (Mean Kinetic Temperature, МКТ) — это рассчитанная температура, при которой (если ее поддерживают в течение определенного периода времени) обеспечивается такое же тепловое воздействие на лекарственное вещество или лекарственный препарат, как воздействие в диапазоне более высоких или более низких температур в течение эквивалентного заданного периода [1].

Уравнение 1

где
TMKT средняя кинетической температура;
Ea  энергия активации;
R молярная газовая постоянная (8,314 Дж/моль ۰ К);
Ti абсолютная температура в каждом i-ом промежутке времени;
n количество равных промежутков времени, где Ti – const.

Можно ли использовать расчет МКТ для обоснования кратковременных отклонений температуры хранения лекарственных препаратов?

Сторонники положительного ответа на этот вопрос, приводят работу американских ученых [2] опубликованную в 2009 году (Pharmaceutical Outsourcing May/June 2009).

В этой работе предлагается для расчетов МКТ, использовать для всех лекарственных препаратов, усредненное значения энергии активации – основного проблемного элемента в уравнении МКТ (1).

В первом примере, для приведенной годовой статистики температур двух режимов хранения (без значительных отклонений от нормы!), авторы рассчитывают МКТ, с различным значениями энергии активации (Рисунок 1).

Рисунок 1

Действительно, ошибка расчетных значений МКТ для двух режимов хранения «Refrigerated» и «CRT», не превышает 0,5 °С и 0,4 °С, соответственно.

Если разница в расчетах так мала, то авторы предлагают взять значение энергии активации для дальнейших расчетов Ea = 83,144 кДж/моль, вероятно для того, чтобы в формуле (1) принимало удобное для дальнейших расчетов число (10 000), и приступают к дальнейшим вычислением.

Во втором случае они вновь рассчитывают МКТ для той же статистики, но уже со значительными отклонениями, выходящими за установленные пределы (температура в каждом случае 2 раза принимала значения на 20 градусов выше от среднего), и получают вполне приемлемые результаты (Рисунок 2).

Рисунок 2

Несмотря на то, что в каждом из двух периодов хранения (сегментов) температура кратковременно достигала +25 °С для «Refrigerated» и +45 °С для «CRT», средняя кинетическая температура изменилась не значительно (0,6 °С) и оставалась в норме.

В этом, безусловно, и состоит привлекательность этой методики для использования. Но…

Авторы по какой-то причине не учли, как будет изменяться значение МКТ при различных значениях энергии активации во втором примере, когда происходят значительные отклонения температуры хранения.

Если выполнить такой расчет в условиях данного примера для Ea = 250 кДж/моль (Рисунок 3), и сравнить его с результатом усредненного Ea = 83,144 кДж/моль (Рисунок 2), то обнаружиться, несостоятельность предлагаемой авторами методики.

Рисунок 3

На мой взгляд, в работе сделан поспешный вывод о слабом влиянии энергии активации на значения средней кинетической температуры (МКТ).

Это влияние наименьшее при слабом отклонении температуры от средних значений, и увеличивается при резком кратковременном увеличении температур (т. н. выброс температуры), для которых и предполагалась использовать представленную в работе [2] методику.

Бонус к статье: Файл Excel с расчетами к статье

Литература:

  1. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10.05.2018 г. № 69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций»
  2. The use of mean kinetic temperature (MKT) in the handling, storage, and distribution of temperature sensitive pharmaceuticals. Robert H. Seevers, Ph.D., Rafik H. Bishara, Ph.D., Paul Harber, Dave Ulrich, Jeffrey Hofer Pharmaceutical Outsourcing May | June 2009.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Просмотров: 709
Поделитесь с коллегами:

7 комментариев к “Расчет кинетической температуры для обоснования кратковременных отклонений температуры хранения лекарственных препаратов”

  1. Я правильно понимаю, что единственным критерием для обоснования возможности использования ЛС хранившихся при нарушении температурного режима является именно изменение энергии активации до порогового значения, при котором возникает химическая реакция нежелательная для данного ЛС?

    Ответить
    • Павел, здравствуйте, спасибо за комментарий!
      Целью предложенного материала является показать неточности в статье [2], которые могут привести к серьезным ошибкам.
      Если отвечать на Ваш вопрос, то конечно не единственный, например самый простой и доступный для всех субъектов обращения это валидация процессов операционной деятельности, где происходит подавляющее большинство таких нарушений.
      Еще раз спасибо за интересный комментарий.

      Ответить
      • Сергей Владимирович, спасибо за создание интересного топика.

        В чем неточность статьи? Авторы же не говорят, что для обоснования ВСЕХ отклонений брать по дефолту Ea = 83,144 кДж. То о чем вы пишите очевидно — лек. средства, имеющего энергию активации 250 кДж более чувствительны, но какое количество ЛС имеет такую энергию активации? Значение 83,144 используется не случайно, а взято из статьи американской фармакопеи 1160 «PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PHARMACY PRACTICE»

        на основании отчетов по стабильности ЛС.

        P.S. Методика применения МКТ применяется в настоящий момент в США, но для обоснования воздействия только более высоких температур (USP 659).

        Ответить
        • Денис, здравствуйте!
          Спасибо. Рад, что Вы присоединились!

          Ошибка состоит в том, что при определении средней кинетической температуры во втором случае необходимо было использовать энергию активации каждого лекарственного средства.
          На мой взгляд это очевидно (хотя это мое мнение), именно об этом авторы и говорят, иначе они подчеркнули бы это при определении МКТ для второго примера.
          На Ваш вопрос какую энергию активации имеют ЛС (хорошо бы имеющееся в обращении и в долевом соотношении) у меня нет ответа. Я думаю, это очень масштабное и сложное исследование, которое не входило в представленный мною материал.
          Если говорить какую «чувствительность» имеют ЛС с высокой энергией активации я пользовался следующей информацией.
          https://helpiks.org/4-29525.html
          Еа для большинства реакций изменяется в пределах от 50 до 250 кДж/моль. Считается, что реакции, у которых Еа>150 кДж/моль, при стандартных условиях практически не протекают.
          Хотя признаться, до изучения данного вопроса думал, наоборот).
          Денис, еще раз благодарю Вас за комментарий.

          Ответить
      • Здравствуйте Сергей. Спасибо за ответ. Данный вопрос для нас крайне важен. Мы занимаемся разработкой программного обеспечения для фарм предприятий, автоматизирующего деятельность по контролю качества в соответствии с требованиями GxP. Контроль мониторинга микроклимата при хранении и транспортировке ЛС так же присутствует в нашем ПО. Мы стараемся сделать его максимально удобным и полезным. При расчете МКТ мы используем формулу предоставленную нам заказчиком где используем энергию активации: 83,144 (тот случай который описал Денис Мамонов), Но на наш взгляд, это значение должно меняться в зависимости от того какие ЛС находились в объекте мониторинга. Будем рады если кто то сможет предложить формулу которая сможет ориентироваться именно на конкретные ЛС.

        Ответить
        • Павел, здравствуйте, спасибо за ответ, и продолжение дискуссии!
          Действительно, вопрос очень важен, и требует серьезного изучения.
          Часто в договорах оказания услуг заказчик требует определения средней кинетической температуры, не понимая, что это значит.
          Обычно я в этом случае спрашиваю для какого значения энергии активации. Никогда не получал ответ(. Кстати, я не могу Вам назвать ни одного значения энергии активации для лекарственного средства. У кого есть такие данные?
          Даже если Вы будете иметь эти данные, они не подойдут для процесса хранения и транспортирования из-за разницы контролируемой при хранении температуры и температуры при испытании стабильности.
          Испытания стабильности ЛС проводиться на вторичной (реже на первичной) упаковке ЛС. А нарушения происходят в основном, когда лекарственный препарат находиться в заводской или транспортной упаковке. Занимаясь мониторингом температуры Вам известно, что в конкретный момент времени температура грузовой единицы, заводской упаковки, которая находиться в этой грузовой единице и далее до температуры лекарственного вещества, находящееся в первичной упаковке разная при кратковременном отклонении температуры. И эта разница значительная.
          Потом нужно определить сколько реакций происходит в современном ЛС при хранении, а ведь для каждой реакции своя энергия активации …
          Потом нужно определить (хотя это надо было определить в начале) как формула средней кинетической температуры, рассчитанная для идеального газа, коррелируется для жидкостей и твердых тел.
          и т.д.
          Все эти вопросы требуют серьёзного ответа, и не предполагают простых решений.
          Спасибо.

          Ответить
  2. Достойная работа. Теперь больше не будет вопросов по данной теме, всплывающих на разных форумах.

    Ответить

Добавить комментарий для Sergei Greibo Отменить ответ