Статистические методы при валидации процесса производства

Перевод Статьи

Решил выложить перевод статьи на мою тему, выполненный в соавторстве с Anton Mymrikov. Статья написана бразильскими студентами и научными сотрудниками.

Статистический подход к оценке качества изготовления таблеток Фуросемида

Введение
Фуросемид — мощное мочегонное средство (петлевой диуретик), используемое при лечении отеков, связанных с сердечной, почечной, и печеночной недостаточностью и для лечения гипертонии. Достаточно часто проявляются осложнения, такие как неустойчивая системная доступность препарата при оральном введении и непредсказуемые реакции организма для данной дозировки.
Диуретический эффект препарата связан с угнетением реабсорбции ионов Na и Cl как в проксимальных, так и в дистальных участках извитых канальцев и в восходящих отделах петли Генле. Реабсорбция калия угнетается в меньшей степени. Фуросемид не уменьшает клубочковой фильтрации, в связи с чем его можно применять при почечной недостаточности; препарат не угнетает карбоангидразу (1). Стабильность биофармацевтического качества таблеток фуросемида необходима для того, чтобы минимизировать нежелательную в естественных условиях изменчивость.Регуляторные органы во всем мире требуют документального подтверждения стабильности препарата и высокую степень достоверности соответствия указанным спецификациям (2-4).
Таким образом, оценка технологического процесса должна быть научно и статистически обоснована. Теста простого сравнения может оказаться недостаточным. FDA особо акцентирует внимание на том, что фармацевтическая промышленность должна понимать изменения параметров процесса, включая источники и степень изменений, а главное их влияние на свойства препарата (5).
Кроме того, руководство FDA регламентирует (указывает на то), что эти данные необходимо собирать начиная от стадии проектирования процесса и заканчивая производством конечного продукта.
Эта рекомендация является четким переходом к методологии жизненного цикла препарата учитывающего качество на основании дизайна процесса.
Использование статистических инструментов для оценки данных существующего процесса, может выявить изменения, которые могут показать, что этот процесс не является стабильным. С другой стороны, не оптимизированный процесс, при котором достигаются целевые значения, может быть изменен, для повышения производительности или увеличения стабильности.
Процессы изменчивости могут быть легко выявлены при использовании контрольных карт и методов статистического анализа.
Предпосылкой для оценки процесса является определение аналитического метода оценки отклонений. Эта оценка может быть выполнена с использованием оценки повторяемости и воспроизводимости исследований (RR). Повторяемость, иногда называемая «Вариация оборудования», является способностью измерительной системы предоставлять достоверные показания при её использовании одним техником или оператором. Воспроизводимость, иногда называемая «Вариация оценщика», является способностью к достижению согласованных результатов для нескольких операторов. В общем, интервал 10% <% RR <30% является адекватным (6).
Текущее руководство FDA включает подход, основанный на анализе рисков, и Международная конференция по фармацевтическим системам качества рекомендует постоянное совершенствование технологического процесса и качества выпускаемой продукции (7-9). Статистические инструменты позволяют улучшить понимание процесса и содействуют использованию инновационных методов в процессах валидации и фармацевтической разработки (5, 10). Среди статистических инструментов, индексы возможностей процесса (то есть, Cp и Cpk) оценивают возможность его использования для производства препарата, который бы соответствовал спецификациям и требования. Эти индексы значительно упрощают планирование статистически управляемых процессов и основываются на фундаментальном предположении, что данные подчиняются закону нормального распределения, процесс является стабильным, и его вариабельность известна (6).
Цель обработки данных в том что бы рассчитать индекс потенциальных возможностей процесса (т. е. СР) и фактический индекс возможностей процесса (т.е., ), используя значения однородности таблетной массы, массы таблеток ангро, однородности дозирования, и профиля растворения таблеток фуросемид. 40 мг.

Субстанция и вспомогательные материалы
Субстанция уросемида Alcon Biosciences, коссповидон ISP, лактоза Doremus, тальк Indukern, магния стеарат Inbra, прежелатинизированный крахмал Colorcon и кукурузный крахмал Cargill. Вода очищенная Prati-Donaduzzi. Все материалы соответствовали бразильской фармакопее.

Процесс производства препарата Фуросемид таблетки 40 мг.
Три последовательных по 380 кг серии препарата были произведены методом влажной грануляции. Сухие компоненты смешивают в смесителе (VZD-400, Vanguard) в течение 20 мин на 18 об / мин (см. рисунок 1). Далее, порошки просеивают через 0,5-мм сито и загружает в роторный гранулятор (MIC-P, Comasa, Буэнос-Айрес). Гранулирующую жидкость распыляют по касательной в движущейся порошковой смеси, с помощью пневматического распылителя при давлении воздуха 1,0 бар и скорости 80 об / мин. Порошок смешивают в течение 5 мин. до начала грануляции. Массовый расход гранулирующей жидкости составил 40 г / мин. Гранулы пропускали через 2,5-мм сито, высушивали при температуре 50 ± 3 ° С в сушильном шкафу в течение 24 ч, затем пропускали через 1,25-мм сито и в конце опудривали стеаратом магния. Таблетирование проводилось на 50-станционной, двойного сжатия роторной таблетировочной машине (2000/50, Lawes, Сан-Паулу). Производительность поддерживалась постоянной на 75000 таблеток / ч. Необходимо отметить что на этом прессе выпускался только фуросемид.

Метод определения количественного содержания Фуросемида – УФ спектрофотометрия.
Тесты проводились в двух повторах в соответствии с бразильской фармакопеей (11). Для анализа использовали УФ-спектрофотометр (800XI, Femto, Сан-Паулу), на длине волны ? = 271 нм, стандарт и образцы разводили 0,1 N HCl до концентрации 0,6 мг / мл.

Тест растворения.
Тест растворения таблеток фуросемида различных серий (т. е. в начале, в середине и в конце процесса) был проведен в трех последовательностях с использованием аппарата USP 2 (лопастная мешалка).
Тест растворения проводили с использованием 900 мл фосфатного буфера (рН 5,8), при 37,0 ± 0,5 ° С при 50 об / мин. Аликвоты (5 мл каждая) были сняты в заданном интервале времени 60 мин. Образцы фильтровали через 0,45-мкм мембранный фильтр. Фуросемид тестировался на спектрофотометре UV-VIS (Femto) УФ ? = 271 нм. USP 32 требует что бы не менее 80% фуросемида (Q) перешло в раствор в течении 60 минут в 900 мл рН 5,8 фосфатного буфера (12).

План отбора проб и статистического анализа.
План отбора проб включал пробу 10 г порошка смеси в 10 конкретных местах (см. рисунок 1). Таблетки ангро не менее 200 единиц на правую и левую сторону от двойного таблетпресса. Однородность дозирования фуросемида была рассчитана с использованием 30 таблеток в пробе (т.е. 10 таблеток в начале, 10 в центре, и 10 в конце процесса таблетирования) на каждую серию. Для теста растворения, в общей сложности использовалось шесть таблеток для каждой партии — в начале, в середине и в конце процесса. Статистический анализ трех последовательных партий был проведен с помощью ПО Minitab , версия 15 (Minitab, State College, Пенсильвания).
Стабильность процесса оценивали с помощью индивидуальных диаграмм и карт скользящего размаха, а также диаграммы стандартного отклонения (I-MR-R / S), принимая размер группы равной 10. Нормальное распределения оценивали по тесту Андерсона-Дарлинга. Для не-нормального распределения в соответствии с тестом Андерсона-Дарлинга, Box–Cox группа преобразований была использована для получения приближенного гауссового распределения (13).

Индекс возможностей процесса был рассчитан для анализируемого параметра в случае нормального или близкого к нормальному распределению (6, 14).
Был проведен полностью вложенный дисперсионный анализ (ANOVA), чтобы оценить компоненты дисперсии для каждой переменной отклика. (то есть, содержание действующего вещества в таблетной массе, масса таблеток ангро, однородность дозирования и растворения). Все факторы, как предполагалось, были случайны. Сравнение средних между весами таблеток от двух сторон таблетпресса было выполнено с использованием односторонней ANOVA.

Результаты и обсуждение
Содержание фуросемида в таблеточной массе. Относительное стандартное отклонение метода было 0,43%. Отобранные случайным образом 10 гр. образцы таблеточной массы были взяты из 10 точек во всем объеме смесителя (см. рисунок 1).
1. Схема пробоотбора в смесителе.

Таблица 1.Содержание фуросемида в таблетной массе в смесителе.

В таблице I приведены данные из трех последовательных партий. Таблетная масса соответствовала критериям приемлемости и спецификации (90,0-110,0%). Контрольные карты не показывают особых отклонений (см. Рисунок 2).
2. Контрольный график для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (STDev). Размер подгруппы был 18 точек для % перехода фуросемида во время теста растворение. LCL — Нижний контрольный предел , LSL — нижний предел по спецификации, UCL – верхний контрольный предел, USL — верхний предел по спецификации, и X отдельное значение.

Учитывая расположения точек в смесителе, для проверки неоднородности распределения использовался однофакторный дисперсионный анализ (см. рисунок 1). Анализ не выявил статистических различий (р = 0,959).
Значение P в тесте нормальности Андерсона-Дарлинга было 0,069 (> 0,05), что указывает на нормальное распределение (см. таблицу II).

Таблица 2. Значения критерия Андерсона Дарлинга (AD) и значения Р-критерия рассчитанные для, таблетной массы, однородности дозирования и процента высвобождения.

Таблица 3. Значения компонента дисперсии для фуросемида в таблетной массе в смесителе.

Этот тест был разработан для определения отклонения от нормальности в хвостах распределения. Хвосты распределения оказывают большое влияние на индексы возможностей процесса. Чтобы проанализировать отклонения авторы проведи дисперсионный анализ в полном объеме. (см. таблицу III).
3. Анализ при помощи индексов возможностей процесса для количественного содержания фуросемида в таблетной массе в смесителе CL — уровень контроля, CP – возможность процесса, Cpk — индекс возможности процесса, СPL- возможность процесса относительно нижнего допустимого предела, CPU – возможность процесса относительно верхнего допустимого предела, LSL — более низкий допустимый предел, PPM – миллионная доля, StDev — стандартное отклонение, и USL — верхний допустимый предел.

Результат показал, что 72,90% от наблюдаемых изменений приходится на различия между сериями. Таким образом, чтобы свести к минимуму отклонения, причины различий между сериями требуют дальнейшего расследования.
Индексы 2,19 и 2,23 для Cpk и СР, соответственно, показали, что этот процесс является статистически управляемым и надежным. (см. рисунок 3).
4. Контрольный график для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), индивидуальных значений массы таблеток ангро (мг) для левой и правой стороны таблетпресса. LCL — Нижний контрольный предел , LSL — нижний предел по спецификации, UCL – верхний контрольный предел, USL — верхний предел по спецификации, и X отдельное значение.

Оценка несоответствия для таблетной массы составляет менее 1 мг / кг. Ср и Cpk индексов, равны или выше 1,0 соответствуют удовлетворительной низкой доли несоответствия (16). Однако, для хорошего процесса в рамках статистического управления, Cpk должно быть больше 1,5 (17).
Оценка массы таблеток. Рисунок 4 показывает массу отдельных таблеток для каждой отобранной партии, произведенных левой и правой сторонами таблет-пресса. Масса таблетки была выбрана в качестве суррогата устойчивость (стабильности) процесса таблетирования. Как показано на рисунке 4, два значения выше и пять значений ниже контрольных пределов, из 1200 проанализированных проб. В данном случае нельзя утверждать о нестабильности процесса. Средний вес таблетки 164,22 ± 4,25 мг. Кроме того, все значения находятся в пределах спецификации. Нижний предел по спецификации (LSL) -152 мг, а верхний предел по спецификации (USL) — 177 мг (см. Таблицу IV).

Таблица 4. Значения массы таблеток ангро для трех серий, левой и правой части таблетпресса. (Не отображена)

Однако, несколько точек, находящихся за контрольными пределами могут оказать большое влияние на индекс возможности процесса Ср, что показано на рисунке 5.
5. Анализ при помощи индексов возможностей процесса для масс таблеток ангро для трех серий. CP – возможность процесса, Cpk — индекс возможности процесса, СPL- возможность процесса относительно нижнего допустимого предела, CPU – возможность процесса относительно верхнего допустимого предела, LSL — более низкий допустимый предел, PPM — части за миллион, StDev — стандартное отклонение, и USL — верхний допустимый предел и X отдельное значение.

Индексы возможности процесса были 1,00 и 0,98 для СР и Cpk, соответственно, доля несоответствий при этом составила (2751.21 ppm). Необходимы дальнейшие исследования для выявления несоответствия при изменении от серии к серии. Проблемы, которые могут вызывать изменение массы таблеток, обусловлены системой подачи таблетной массы, неправильным заполнением матрицы (глубина наполнения), и распределением в ней таблетной массы.
Кроме того, было выполнено сравнение масс таблеток по обеим сторонам таблетпресса (см. Таблицу V).
Таблица 5. Сравнение массы таблеток с левой и правой стороны таблетпресса.

Значение P = 0,522 (ANOVA дисперсионный анализ – проверка значимости различия между средними с помощью сравнения дисперсий), показывает, что таблетки по оби стороны таблетпресса не отличаются по массе. График остатков показал нормальное распределение и отсутствие особых случаев вариации. Аналогичные результаты были получены в исследовании для двухстанционных прессов Килиан (IMA Килиан, Кельн, Германия), которые были использован для производства таблеток Метамизола. (18).
Оценка показателя однородность дозирования. В таблице VI
Таблица 6. Значение однородности дозирования

показана однородность дозирования для трех различных периодов времени таблетирования: начало, середина и конец процесса. На контрольных картах не наблюдалось никаких заметных отклонений (см. рисунок 6).
6. Контрольный график для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), индивидуальных значений массы таблеток ангро (мг) для Однородности дозирования. LCL — Нижний контрольный предел , UCL – верхний контрольный предел, и S стандартное отклонение.

Значение P для теста Андерсона-Дарлинга составляло 0,010, который показал ненормальное распределение(> 0,05, см. таблицу II).
Метод Бокс-Кокс был использован для преобразования значения в нормальное распределение (? = 4,5) (13). Аналогичным образом Пал описывает (19) расчет индекса возможности процесса для ненормального распределения с использованием обобщенного распределения ?. Авторы использовали таблицы, чтобы показать, какие необходимые расчеты могут быть выполнены. Преобразованные значения использовались для расчета индекса возможности процесса Ср и Сpk были 1,43 и 1,27, соответственно. Разница в значениях указывает на то, что процесс не был статистически управляем. Однако, указанный уровень несоответствия был низким (70,32 ед), как показано на рисунке 7.
7. Анализ при помощи индексов возможностей процесса для однородности дозирования. CL — уровень контроля, CP – возможность процесса, Cpk — индекс возможности процесса, СPL- возможность процесса относительно нижнего допустимого предела, CPU – возможность процесса относительно верхнего допустимого предела, LSL — более низкий допустимый предел, PPM — части за миллион, StDev — стандартное отклонение, и USL — верхний допустимый предел.

Оцененный источник дисперсии показал, что 54.19% наблюдаемой вариабельности были внутри выборки, 27.83% следовали из точек времени выборки, и 17.98% следовали из производственной серии (см. таблицу VII).
Таблица 7. Значения компонента дисперсии для однородности дозирования.

Таблица 8. Таблица 8. Значения % высвобождения действующего вещества в начале теста растворения.

Для оптимизации процесса производства, причины различия между партиями и статистически неуправляемый профиль этого процесса должны быть исследованы.
Оценка теста растворение. Тест растворение таблетки фуросемида оценивали для каждой партии в начале, середине и конце процесса (см. таблицу VIII).
Рисунок 8. Контрольный график для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (STDev). Размер подгруппы был 10 точек для количественного содержания фуросемида в таблетной массе. LCL — Нижний контрольный предел , LSL — нижний предел по спецификации, UCL – верхний контрольный предел, USL — верхний предел по спецификации, и X отдельное значение.

показывает, что стабильность процесса была достигнута, поскольку никаких особых причин изменения не наблюдалось. Р значение для теста Андерсона-Дарлинга составляло 0,006, который подтвердил ненормальное распределение (см. таблицу II).
9. Анализ при помощи индексов возможностей процесса для определения % перехода фуросемида во время теста растворение CL — уровень контроля, CP – возможность процесса, Cpk — индекс возможности процесса, СPL- возможность процесса относительно нижнего допустимого предела, CPU – возможность процесса относительно верхнего допустимого предела, LSL — более низкий допустимый предел, PPM — части за миллион, StDev — стандартное отклонение, и USL — верхний допустимый предел.

Преобразованные данные по методу Бокс-Кокс (? = 5) были использованы для расчета Сp и Сpk, которые были 3,46 и 2,29, соответственно. Оцененное несогласованное соотношение было низким (0.00 ppm), а процесс был несколько не статистически отцентрирован (см. рисунок 9). Оцененная причина дисперсии показала, что 40,34% обусловлены производственной серией, и 17,23% выборкой (см. таблицу IX).
Таблица 9. Значения компонента дисперсии для теста растворение.

Заключение
Статистический подход, используемый для оценки процесса смешивания, таблетирования, однородности единиц дозирования, изменения массы и профиля растворения, позволил лучше понять процесс производства. Результаты показали, что полный дисперсионный анализ, является мощным инструментом для идентификации источников вариации. Индексы возможностей технологического процесса помогли авторам понять показатели процесса и потенциальные возможности для его оптимизации. Хотя было исследовано ограниченное число партий, статистические методы идентифицировали возможные методы для усовершенствования процесса производства таблеток фуросемида.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Поделитесь с коллегами:

7 комментариев к “Статистические методы при валидации процесса производства”

  1. Подскажите какой алгоритм статистической обработки данных лучше подойдет для «Обзоров по качеству продукции». И какие меры принимать, если Ср/Срк <1, точки лежат в пределах спецификации?

  2. Олег, без обид, но прежде чем писать комментарий стоило прочитать пару ГОСТов и разобраться, что означают индексы процесса, карты Шухарта и прочие закарлючки. Иначе выходит как в той фразе «Лучше промолчать…».

  3. О! Я нашел статистику и пишу отзыв. Если честно, то как цели, так и выводов в работе нет. Друзья из Бразилии умеют «делать статистику», но не знают зачем. Это они и показали. Берем данные -> гоп-фить-бум-> смотрите как круто получилось! P-величины из статьи говорят, что 1) распределение данных отличается от нормального (а почему? А должно быть нормальным или нет?) 2) с двух сторон таблетпресса таблетки получаются похожи по массе. 3) Их процессы статистически неконтролируемые (что это вообще значит?) И все. И такой «Статистический подход, используемый для оценки процесса смешивания, таблетирования, однородности единиц дозирования, изменения массы и профиля растворения, позволил лучше понять процесс производства.» А какие «возможные методы для усовершенствования процесса производства таблеток фуросемида» предложены? — никаких.

    Если сравнивать, то дисп. анализ проф. Грошового не такой крутой, но зато хоть имеет смысл.

  4. С тестом Колмогорова-Смирнова никогда не сталкивался. Если расскажите простым языком буду очень рад. И это может быть введением к настоящей статье.

  5. Осилил… 🙂 Kirillcheg, спасибо Вам за перевод. Прочитал, осмыслил и решил кое-что предложить для коррекции. Предлагаемые мной правки по переводу высылал Вам по почте, поскольку не всегда необходимо дословно переводить даже технические тексты… С какими вариантами согласитесь — можете использовать в своем тексте. В левом столбике абзац или слова, из вашего варианта, для которых предлагаю альтернативный перевод (он находиться в правом столбике).

    Вопрос по ходу, с тестом Андерсона-Дарлинга сталкивались раньше? Из того что я просмотрел, понял, что это модифицированный метод Колмогорова-Смирнова.

Оставьте комментарий