Статистика в валидации процессов производства ТЛФ

В первую очередь речь идет о КОЛИЧЕСТВЕННОМ СОДЕРЖАНИИ.
Техпроцесс включает в себя следующие стадии: Приготовление таблетной массы / таблетирование / покрытие / упаковка.

Из готовой таблетной массы 50 – 200 кг (редко больше) помещенной в емкости 50 – 100 кг отбираются 6 – 12 проб в соответствии со схемой. Схему делаю я в соответствии с принципом равномерного распределения. Меньше 6 – явно мало, больше 12 химики взвоют.
Во время всего процесса таблетирования таблетки ядра отбираются в тех же количествах 6 – 12, с интервалом 1 – 2 часа.
Во время покрытия пробы отбираются из корзин в соответствии с числом загрузок дражировального котла.Будем считать что каждый раз было отобрано по 9 проб. 9 проб масс, 9 проб ядер, 9 проб ангро. На одну серию. Валидационны серий 3. Итого. 81 результат анализов.

Как анализируем: строим таблицу. Можно в Excel
Номер серии
Масса ядра ангро
Измеренное значение
Среднее
Максимальное
Минимальное
Дисперсия
Стандартное отклонение
Относительное стандартное отклонение (RSD)
Максимум по спецификации
Минимум по спецификации

В программе Statgraphics plus рассчитываем Индекс возможностей процесса и контрольные пределы.

Номер серии
масса ядра ангро
Измеренное значение
Верхний контр. предел
Средняя линия
Нижний контр. предел
Индекс возможностей процесса Сpk

Расчетная часть закончилась теперь начинаем анализировать и сравнивать с критериями оценки.
1. По каждой группе анализов RSD должно быть не более 3%. В этом случае Сpk возможно будет больше чем 1,33. По факту это редкий, идеальный случай. Крупная дозировка, стабильная технология, отработанная методика анализа, полнолуние 🙂 . Обычно не более 5%. Тогда Сpk < 1,33. Поэтому этот индекс просто не считаем.
2. Контрольные пределы.Регулировочный график. Карта Шухарта. Там где критерий связан с одной – пятью точками, по закону подлости одна выборка и не проходит, там где 6 – 14 критерий не пригоден в силу маленького объема выборки.
3. Построение графиков. Весьма информативно и показательно. Позволяет определить что проблема связана с анализами или с производством. Пример.
4. График изменения контрольных пределов.
5. Результаты по одной серии масса ядра ангро.
6. Результаты по полупродуктам на одном графике 3 массы разных серии,на другом 3 ядра разных серий на третьем 3 ангро разных серий.
7. Все полученные результаты сведенные на один график

Просто визуальное сравнение графиков позволяет зафиксировать случайное отклонение или системные проблемы. Есть еще куча статистических критериев но в основном в них нет смысла так как простое построение графиков позволяет понять что все итак плохо.
Ну например виден большой разброс значений при анализах ТМ одной серии или всех трех. А ядра и ангро — идеальные результаты. Понятно что это косяк химиков. Другой пример. масса везде хорошая, ангро хорошее, а ядра плохие. Тоже понятно. А вот если масса везде хорошая а в ядрах действующего вещества нет 😆 начинается самое интересное, возможно оно село на стенки оборудования из-за статики, или улетело в вакуумный загрузчик таблетпресса при таблетировании, во время расслоения таблетной массы… 🙄

Остальные параметры.
Применительно к ТЛФ есть параметры которые держат в процессе производства например средняя масса, а ест которые регулируют, например высота таблетки или усилие прессования. Есть остальные. Я к тому что невозможно жестко зафиксировать все, но когда отличия четко видны от смены к смене, то вопросы статистического управления качеством как бы вам сказать…

В общем методология та же, только под таблицей будут комментарии.
😳 К сожалению не получилось выложить таблицы и графики, если подскажут как это сделать буду благодарен и с удовольствием покажу графики для предметного обсуждения.

Эпилог.

Валидация в отличие от поверки, калибровки и т.д. это исследовательский процесс, на выходе которого может быть либо ДА либо НЕТ. Если да, все хорошо, а если нет?
В чем ошибка?
1. Статистические инструменты (критерии) которые мы используем для этого не пригодны?
2. Методы анализа которыми мы пользуемся не совсем для этого пригодны? Человеческий фактор химика (Сделайте другими руками(с)) + допустимая погрешность весов + многочисленные вычисления… Общая ошибка при количественном определении действующего вещества по определению будет больше чем при измерении диаметра болта штангельциркулем.
3. Технологии и оборудование не могут обеспечить требуемый уровень стабильности и воспроизводимости производства? Возможности применения на нем статистического управления качеством.

Ну то есть это как штангельциркулем мерить свежую ватрушку. Вроде все замеряют геометрические размеры готовой продукции. Но как вы понимаете результат будет сильно зависеть от темперамента исследователя.

Какой из этих трех пунктов возможно изменить для того что бы следующая валидация процесса производства оказалось успешной? Какие для этого нужны ресурсы? Организационные изменения? Это те вопросы ответов на которые в моей лавке нет. Во время собеседований в других компаниях я четко видел что этими вопросами там только предстоит задаваться. Кроме того здесь хотя бы есть люди, а там одни идеи или скорее мечты.

Вот как-то так.

Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:

   
Поделитесь с коллегами:

1 комментарий к “Статистика в валидации процессов производства ТЛФ”

  1. Kirillcheg, а вы вот этот программный пакет не пробовали в работе: http://www.analyse-it.com

    Хотелось бы услышать ваше мнение о его пригодности, поскольку вы можете оценить его с практической точки зрения? Работает в Excel-е. 30 дней триал, можно все считать, но нельзя сохранять результаты и печатать.